Производные пиперидина

        Морфина гидрохлорид  представляет собой белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический  порошок, слегка желтеющий при хранении. Медленно растворим в воде, трудно растворим в спирте (1:50). Растворы морфина гидрохлорида несовместимы с щелочными растворами (выпадает осадок).

        Фармакологические эффекты

        Морфина гидрохлорид  отличается сильным болеутоляющим  действием. Понижая возбудимость болевых  центров, он способен оказать противошоковое действие при травмах. В больших  дозах морфин оказывает снотворный эффект, который больше выражен при  нарушениях сна, связанных с болевыми ощущениями.

        Морфин вызывает выраженную эйфорию, и при его  повторном применении быстро развивается  болезненное пристрастие (морфинизм).

        Морфин оказывает  тормозящее влияние на условные рефлексы, понижает суммационную способность  ЦНС, усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестезирующих средств. Также морфин понижает возбудимость кашлевого центра.

        Морфин также вызывает возбуждение центра блуждающих нервов (N. vagus), что ведет к появлению брадикардии. В результате активации нейронов глазодвигательных нервов под влиянием морфина появляется миоз. Эти эффекты могут быть сняты атропином или другими м–холиноблокаторами.

        Рвота, которая может  наблюдаться при применении морфина, связана с возбуждением хеморецепторных  пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга. Однако, морфин угнетает рвотный  центр, поэтому повторные дозы морфина  и рвотные средства, вводимые после  морфина, рвоты не вызывают.

        Под влиянием морфина  повышается тонус гладкомышечных органов, наблюдается повышение тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта, повышается тонус мускулатуры антральной части  желудка, тонкого и толстого отделов  кишечника, ослабляется перистальтика, замедляется продвижение пищевых  масс, что приводит к развитию обстипации. Морфин тормозит секреторную активность желудочно-кишечного тракта. Отмечается также спазм мускулатуры желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Повышается тонус сфинктеров мочевого пузыря. Может увеличиться тонус бронхов  с развитием бронхоспазма.

        Морфин оказывает  морфин действие также и на обмен  веществ, вызывая снижение основного  обмена, температуры тела, изменения  скорости выделения гипофизарных гормонов: выделение АДГ и пролактина увеличивается, что может вызвать уменьшение мочеотделения и гипергалакторею  соответственно,  а выделение  ЛГ уменьшается (особенно при длительном применении).

        Характерным для  действия морфина является угнетение  дыхательного центра. Малые дозы вызывают урежение и увеличение глубины дыхательных  движений; большие дозы обеспечивают дальнейшее урежение и уменьшение глубины  дыхания со снижением легочной вентиляции. Токсические дозы вызывают появление  периодического дыхания по типу Чейна–Стокса и последующую остановку дыхания.

        Фармакокинетика

        Морфин быстро всасывается  как при приеме внутрь, так и  при парентеральном введении. Биодоступность при применении морфина per os составляет 20-30%. Плазмо-белковый коэффициент составляет 20%, что обуславливает продолжительность действия морфина и скорость наступления фармакологического эффекта. Высокая липофильность морфина и наличие третичного азота в его молекуле обеспечивают легкую проходимость морфина через биологические барьеры.

        Действие морфина  развивается через 10-15 мин после  подкожного введения и через 20-30 мин  после перорального введения. Период полувыведения морфина составляет около 12-24 часов. Действие однократной  дозы продолжается 3-6 часов.

        Показания к назначению, дозировка

        Применяют морфин в  качестве мощного болеутоляющего средства при травмах и различных заболеваниях с выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.), при подготовке к операции и в послеоперационном  периоде, при бессоннице, связанной  с сильными болями.

        Для обезболивания  родов морфин не применяют, так как  он легко проникает через фетоплацентарный барьер и может вызвать угнетение  дыхания у новорожденного.

        Иногда морфином пользуются в рентгенологической практике при исследовании желудка, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря. Введение морфина  усиливает растяжение двенадцатиперстной кишки контрастным веществом, что  способствует выявлению язвы и опухолей желудка. Вызываемое морфином сокращение мышц сфинктера Одди создает благоприятные  условия для рентгенологического  исследования желчного пузыря.

        Использование морфина  в настоящее время сильно ограничено в связи с его высоким наркогенным  потенциалом (высокой вероятности  возникновения физической зависимости) и токсичности. Для снижения риска  возникновения зависимости и снижения побочных эффектов используются пролонгированные лекарственные формы морфина гидрохлорида, например, морфилонг (см. ниже), а также нетрадиционные пути введения морфина .

        Высшие  дозы для взрослых: разовая 0.02 г, суточная 0.05 г. Обычно морфин назначают подкожно по 1 мл 1% раствора, внутрь по 0,01-0,02 г в порошках или каплях. Детям старше 2 лет морфин назначают в зависимости от возраста по 0,001-0,005 г на прием. В последние годы при наличии у больных острых и хронических болей стали назначать морфин и другие опиаты перидурально и эпидурально . При этом выраженный и вдвое длительный эффект наступает при втрое меньших дозах.

        Побочные  эффекты и противопоказания

        При применении морфина  возможны тошнота, рвота, угнетение  дыхания и другие побочные эффекты, связанные с особенностями его  влияния на разные органы и системы  организма (см. Морфин, Фармакологическое  действие). Для уменьшения побочных эффектов морфин часто назначают  вместе с м–холиноблокаторами (атропин, метацин).

        Морфин не назначают  детям до 2 лет; также морфин противопоказан при общем сильном истощении, недостаточности дыхательного центра. Осторожность применения морфина необходима у больных старческого возраста (замедлены обмен и выделение  морфина; наблюдается более высокое  содержание морфина в плазме крови).

        Хранение и формы выпуска

        Морфина гидрохлорид  хранится по списку А, с соблюдением  правил хранения наркотических веществ. Во избежание окисления препарат хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Следует  заметить, что при ненадлежащих условиях хранения морфина гидрохлорид может  терять кристаллизационную воду, что  может привести к завышению терапевтических  доз.

        Формы выпуска: таблетки по 0.01 г; 1% раствор в ампулах и шприц–тюбиках по 1 мл.

        6.2 Морфилонг

        Морфилонг является пролонгированной формой морфина гидрохлорида. Представляет собой 0,5% раствор морфина гидрохлорида в 30% водном растворе поливинилпирролидона с молекулярной массой 3500±5000.

        Внешний вид морфилонга: прозрачная вязкая жидкость желтого  цвета со слабым специфическим запахом  поливинилпирролидона, растворимая  в воде и спирте; рН 3,5-4,5. В 1 мл содержит 5,5 мг морфина гидрохлорида.

        Фармакологическое действие полностью идентично морфину  гидрохлориду. Возможные побочные эффекты, меры предосторожности и противопоказания идентичны морфину гидрохлориду.

        Фармакокинетика

        Биодоступность препарата, плазмо-белковый коэффициент аналогичны морфину гидрохлориду.

        При внутримышечном введении происходит медленное всасывание морфина, болеутоляющий эффект развивается  обычно через 30-40 мин и продолжается 22-24 часа.

        Показания к назначению, дозировка

        Применяют морфилонг  у взрослых и детей старше 7 лет  в послеоперационном периоде  и при выраженном болевом синдроме у онкологических больных.

        Вводят морфилонг  только внутримышечно один раз в  сутки из расчета 0,1 мл на 1 кг массы  тела.

        Хранение  и формы выпуска

        Морфилонг хранится по списку А, с соблюдением правил хранения наркотических веществ, в  прохладном, защищенном от света месте. Выпускается в ампулах темного  стекла по 2 мл в упаковке по 5 шт.

        6.3 Омнопон

        Омнопон представляет собой смесь гидрохлоридов алкалоидов опия; содержит 48-50% морфина и 32-35% других алкалоидов опия.

        По внешнему виду омнопон —  порошок от кремового  до коричневато-желтого цвета. Растворим  в воде (1:15), трудно растворим в  спирте (1:50). Водный раствор при взбалтывании сильно пенится. рН 1% раствора 2,5-3,5.

        1% раствор омнопона  в 1 мл содержит: морфина гидрохлорида 6,7 мг; кодеина гидрохлорида 0,72 мг; папаверина  гидрохлорида 0,36 мг; наркотина гидрохлорида 2,7 мг; тебаина гидрохлорида 0,05 мг.

        Показания к назначению, дозировка

        Показания к применению те же, что и для морфина. Однако омнопон лучше переносится, чем  морфин, реже вызывает развитие спазмов  гладкой мускулатуры (очевидно, за счет наличия в составе омнопона спазмолитика папаверина). Перорально назначают  омнопон взрослым в дозе 0,01-0,02 г  на прием; подкожно вводят по 1 мл 1% или 2% раствора. Детям старше 2 лет назначают  по 0,001-0,0075 омнопона на прием в зависимости  от возраста.

        Высшие  дозы для взрослых: разовая 0,03 г, суточная 0,1 г.

        Противопоказания  и побочные эффекты те же, что  и у морфина.

        Хранение  и формы выпуска

        Омнопон хранится по списку А, с соблюдением правил хранения наркотических веществ. Порошок  хранится в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света; ампулы — в защищенном от света месте.

        Формы выпуска: порошок; 1% и 2% растворы в ампулах по 1 мл.

        6.4 Кодеин

        По химической природе  кодеин представляет собой метилморфин, т.е. морфин, в котором вместо гидроксильной  группы в 3 положении имеется метокси–группа:

         В природе кодеин в небольшом  количестве содержится в опии. Содержание кодеина в опии невелико (0.2–2%), поэтому  кодеин получают полусинтетическим  путем из морфина.

        Кодеин применяется  в медицине в виде основания и  виде фосфата. Кодеин (основание) представляет собой бесцветные кристаллы или  белый кристаллический порошок  без запаха, горького вкуса. На воздухе  выветривается, т.к. содержит одну молекулу кристаллизационной воды. Медленно и  мало растворим в холодной воде (1:150), растворим в горячей воде (1:17), легко растворим в спирте. Водный и спиртовой растворы имеют щелочную реакцию. Кодеина фосфат представляет собой белый кристаллический  порошок без запаха, горьковатого вкуса. На воздухе выветривается (содержит 1,5 молекулы кристаллизационной воды). Легко растворим в воде (1:3,5), мало — в спирте.

        Фармакологические эффекты

        По характеру действия кодеин близок к морфину, но болеутоляющие  свойства выражены слабее. Считают, что  болеутоляющие свойства кодеина  обусловлены тем, что в процессе кодеина в организме образуется морфин. У кодеина сильно выражена способность уменьшать возбудимость кашлевого центра.

        Кодеин в меньшей  степени, чем морфин, угнетает дыхание; также меньше тормозит деятельность желудочно-кишечного тракта, однако может вызвать запор.

        Кодеина фосфат представляет собой еще менее токсичный  препарат, чем кодеин–основание (за счет меньшего содержания кодеина —  около 80%).

        Показания к назначению, дозировка

        Применяют кодеин главным  образом для успокоения кашля. В  сочетании с ненаркотическими анальгетиками (анальгин, парацетамол), кофеином, фенобарбиталом применяется при головных болях, невралгиях в составе комбинированных  препаратов. Входит в состав микстуры Бехтерева, применяемой в качестве успокаивающего средства.