3. Угнетающее действие  на дыхание. При введении опиатных анальгетиков угнетение дыхания имеет место всегда (в разной степени). Проявляется в уменьшении частоты и глубины дыхания. Снижается чувствительность дыхательного центра к углекислоте, в связи с гиповентиляцией – накоплением в альвеолярном воздухе и крови, возникает дыхательный ацидоз. Это приводит к расширению сосудов мозга и повышению внутричерепного давления. У бодрствующих больных угнетение дыхания невелико. При погружении в сон, в бессознательном состоянии –  угнетение  дыхания резко увеличивается. Опиоидные анальгетики хорошо проникают через плацентарный барьер - угнетают дыхание плода.

        Угнетение  дыхания  находит лишь одно полезное применение: при резко выраженной одышке (отёк лёгких), когда воздух гоняется в «мёртвом» долёгочном пространстве и резко расстраивается газообмен.           

        4. Сужение зрачка  вследствие возбуждения ядер  глазодвигательного нерва.

        5. Эйфорический эффект  — повышение настроения и чувства  душевного комфорта. У некоторых  больных фентанил вызывает противоположный эффект — дисфорию.

        6. Антидиуретический  эффект вследствие повышенного выделения вазопрессина.

        7. Понижение основного обмена и температуры тела.

        8. Спазмогенный эффект  на сфинктеры — проявляется задержкой мочи.

        9. Повышение тонуса  и усиление СДМ, сужение просвета  бронхов, повышение секреции и  желудочного сока.

        5 Механизмы действия наркотических анальгетиков

        Нейрофизиологические  исследования свидетельствуют об угнетении  наркотическими анальгетиками таламических центров болевой чувствительности и блокировании передачи болевых  импульсов к коре. Этот эффект является, по всей вероятности, ведущим в физиологическом  механизме анальгезирующего действия наркотических анальгетиков. Угнетение передачи болевых импульсов наркотическими анальгетиками происходит, по-видимому, на уровне таламуса. Болеутоляющее действие также связано с нарушением функции ассоциативных и неспецифических ядер таламуса и их связи с корой головного мозга. Одновременно блокируется передача нервных импульсов с коллатералей специфических путей на ретикулярную формацию ствола головного мозга.

        Роль психического состояния в развитии анальгезирующего эффекта наркотических анальгетиков очень велика. Достаточно отметить, что положительный эффект «плацебо» (лекарственной формы, не содержащей активного препарата) достигает 30–40%. Изменение восприятия боли связано с эйфорией, диссоциативном эффекте наркотических анальгетиков, их успокаивающем действии. Последнее сказывается на оценке боли и ее вегетативных проявлениях. 

        В нейрохимическом  аспекте большое значение имеет  изучение влияния этих веществ на нейромедиаторные процессы мозга и  периферических органов. В нервной  системе человека имеется сложная  антиноцицептивная (противоболевая) система, включающая энкефалиновые пресинаптические тормозящие рецепторы (рисунок 1). В качестве нейротрансмиттеров (медиаторов) передачи импульса в этих рецепторах выступают олигопептиды: эндорфины и энкефалины, а также другие пептиды (динорфины и др.). По химической природе эти соединения состоят из нескольких остатков аминокислот, например, мет-энкефалин состоит из 5 аминокислот, а b-эндорфин из 31 аминокислоты. Они не являются типичными нейромедиаторами, поскольку по способу выделения из нейронов и трансмиссии через нейронную жидкость к другим нейронам они аналогичны нейрогормонам, а по типу действия являются модуляторами, участвующими в снижении чувствительности к боли, в передаче импульса на другой нейрон. Эндорфины и энкефалины, связываясь с опиатными рецепторами, оказывают анальгезирующее действие, и их эффект блокируется специфическими антагонистами опиатов.

        В настоящее время  установлено, что опиатные рецепторы  существуют в виде нескольких субпопуляций: m, c, d, s, имеющих различную функциональную значимость. Полагают, что m–рецепторы определяют супраспинальную анальгезию, эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость; c–рецепторы определяют спинальную анальгезию, миоз, седативный эффект; s–рецепторы влияют на восприятие действительности (считают, что эти рецепторы играют важную роль в патогенезе шизофрении).

        Опиатные рецепторы  представляют собой быстрые ион–канальные  рецепторы, которые в физиологических  условиях активируются олигопептидами (эндорфинами и энкефалинами) возможно, при участии аминокислоты глицина. Наркотические анальгетики связываются  с опиатными рецепторами, т.е. являются блокаторами открытых каналов. Во время  открытия ионного канала, анальгетик поступает в него, связывается  и препятствует переходу ионов в  канал. При этом потенциал действия на пресинаптической части нейрона, проводящего болевой импульс, не возникает и происходит развитие торможения в этом нейроне. Есть мнение, что действие экзогенных наркотических  анальгетиков связано также со стабилизацией  эндогенных нейропептидов путем  инактивации энкефалиназ – ферментов, разрушающих эндорфины и энкефалины.

        Связывание наркотических  анальгетиков с опиатными рецепторами  обусловлено тем, что определенная часть молекулы всех наркотических  анальгетиков имеет структурное  и конформационное сходство с  частью молекул (тирозиновым остатком) энкефалинов и эндорфинов . У природных опиатных нейропептидов конформационная структура молекулы строго определена четвертичной структурой белка, поэтому различные нейропептиды воздействуют только на те опиатные рецепторы, с которыми они имеют конформационное сходство. У наркотических анальгетиков молекула имеет значительные расхождения в расстояниях между активными центрами и конформационной структуры в сравнении с опиатными рецепторами. Это объясняет факт, что наркотические анальгетики действуют в гораздо более высоких дозах (по сравнению с эндогенными опиатными пептидами), а также их неспецифичность действия (один и тот же наркотический анальгетик воздействует на различные субпопуляции опиатных рецепторов). В последнее время синтезированы наркотические анальгетики, избирательно воздействующие на определенные субпопуляции опиатных рецепторов. Примерами могут служить декстрометорфан (не используется в СНГ), который является средством, избирательно подавляющим кашлевой центр, без побочных эффектов, свойственных кодеину (является избирательным агонистом  m- и  s-рецепторов; побочный эффект заключается в развитии галлюцинаций и др. нарушений психики при использовании очень высоких доз (700–900 мг) вследствие возбуждения s-рецепторов); лоперамид, избирательно связывающийся с m-рецепторами кишечника и вызывающий в терапевтических дозах антидиарейный эффект без основных эффектов, свойственных наркотическим анальгетикам (скорее всего, за счет использования малой дозы или за счет того, что препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер).

        Различные наркотические  анальгетики различаются также  по характеру связывания с опиатными  рецепторами. Одни из них (морфин, промедол, фентанил и др.) являются «чистыми» (полными) агонистами опиатных рецепторов; связываясь с ними, они оказывают  характерное для эндогенных опиатных нейропептидов физиологическое  действие. Другие (налоксон и др.), являясь  «чистыми» антагонистами, связываются  с опиатными рецепторами, блокируют  действие эндогенных опиатных нейропептидов  и чистых агонистов опиатных рецепторов. Третья, наиболее перспективная в  фармакологическом отношении группа, представляет собой препараты смешанного типа действия (агонисты–антагонисты), по-разному связывающиеся с разными  подтипами опиатных рецепторов и  оказывающие в связи с этим двоякий эффект. Действие наркотических анальгетиков на периферические органы (кишечник) обусловлено также связыванием с опиатными рецепторами, локализующимися в этих органах. С опиатными рецепторами сопряжены нейроны, содержащие холинэргические синапсы. При использовании м-холиноблокаторов (например, атропина) анальгезирующая активность наркотических анальгетиков усиливается, а при совместном использовании со средствами, снижающими уровень катехоламинов в ЦНС (симпатолитики, например, резерпин), обезболивающее действие анальгетиков значительно снижается.

        6 Алкалоиды – производные фенантренизохинолина и их синтетические аналоги.

        Родоначальником этой группы, а также родоначальником  всех наркотических анальгетиков является морфин, алкалоид, содержащийся в млечном  соке мака снотворного (Papaver somniferum). Высушенный млечный сок из незрелых плодов мака снотворного называется опиумом (опием). Опий содержит около 25 алкалоидов (20–25% общей массы) в солях с молочной, меконовой (b-окси-l-пирон-a,a’-дикарбоновой), серной и другими кислотами. Основные алкалоиды опия — морфин, кодеин, папаверин, наркотин, тебаин либо сами применяются в качестве лекарственных средств, либо служат источниками получения их полусинтетических аналогов. Кроме алкалоидов в состав опия входят углеводы, белки, смолы, воски, жиры, пигменты и другие вещества. Разделение смеси алкалоидов опия представляет собой сложный и трудоемкий процесс. В России широко применяют метод Каневской–Клячкиной, отличающийся простотой и позволяющий произвести разделение с неплохим выходом и более-менее высокой степенью чистоты.

        Опий содержит алкалоиды  двух основных групп: производные 1-бензилизохинолина  и морфинана. Свойствами наркотических  анальгетиков, однако, обладают только производные морфинана, что связано, по-видимому, с наличием пиперидинового кольца, замещенного в 2, 3, 4 положении объемными радикалами.

        В настоящее время, хотя и полный химический синтез морфина  и др. алкалоидов этой группы осуществлен, природные источники обеспечивают покрытие потребности в морфине, т.к. синтез весьма трудоемкий и выход  морфина незначителен.

        В зависимости от заместителей при 3, 6, 17 положении в  молекуле морфинана его производные  оказывают различные фармакологические  эффекты. Безусловно, все основные эффекты  наркотических анальгетиков присущи всем препаратам этой группы, но некоторые из них становятся преобладающими.

         В таблице 1 приведена взаимосвязь  химических свойств и фармакологического эффекта в зависимости от структуры  производных морфинана. Морфин и  этилморфин применяют в медицине в виде гидрохлоридов, а кодеин —  в виде основания и фосфата. Все  препараты представляют собой кристаллогидраты, которые на воздухе постепенно выветриваются, теряя кристаллизационную воду.

        Рисунок 2 – Общая  структура алкалоидов – производных  морфинана

        Таблица 1- Алкалоиды группы морфинана и их производные

        6.1 Морфин

        Впервые морфин был  выделен в 1806 г. Сертюнером из снотворного  мака. Это был первый алкалоид, полученный в очищенном виде. В начале 20 века морфин был получен синтетически. Синтез морфина включал в себя 17 стадий и протекал с очень низким выходом. В настоящее время потребность  в морфине полностью покрывается  за счет его получения из природных  источников.

        Алкалоиды морфин и  кодеин сходны по химической структуре (рисунок 2). Они представляют собой N-метилпроизводные морфинана, конденсированного с фурановым циклом. Путем изменения радикалов при гидроксильных группах были получены многочисленные полусинтетические производные морфина.