Производные пиперидина

        Фармакокинетика

        Действие промедола  наступает через 10-20 мин и продолжается после однократной дозы в течение 3-4ч.

        Показания к назначению, дозировка

        Применяют промедол как болеутоляющее средство при  травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся болевыми ощущениями; при подготовке к операциям; в  послеоперационном периоде и  др.

        Промедол весьма эффективен при язвенной болезни  желудка и двенадцатиперстной кишки, стенокардии, инфаркте миокарда, кишечных печеночных и других видах колик, дискинетических запорах и др. заболеваниях, при которых болевой  синдром связан со спазмами гладкой  мускулатуры внутренних органов  и кровеносных сосудов.

        В акушерской практике промедол применяют для обезболивания  и ускорения родов, т.к. в терапевтических  дозах промедол не оказывает влияния  на организм плода.

        При болях, связанных  со спазмами гладкой мускулатуры, промедол обычно сочетают с холинолитическими  и спазмолитическими средствами: атропином, метацином, папаверином  и др.

        Промедол может  применяться в комбинации с нейролептическими, антигистаминными препаратами и  транквилизаторами при общей  и местной анальгезии.

        Назначается промедол подкожно, внутримышечно и внутрь. При парентеральном применении эффект более выражен. При необходимости  можно вводить промедол также  и внутривенно.

        Внутрь назначают  взрослым по 0,025-0,05 г, подкожно — по 1 мл 1% или 2% раствора, при сильных  болях (особенно в онкологии) до 2 мл 2% раствора. Детям старше 2 лет назначают  по 0,003-0,01 г в зависимости от возраста; у детей до 2 лет промедол не применяют.

        Высшие  дозы для взрослых внутрь: разовая 0,05 г, суточная 0,2 г; парентерально: разовая 0,04 г, суточная 0,16 г.

        Противопоказания  и побочные эффекты

        Промедол обычно хорошо переносится. Из побочных эффектов могут быть легкая тошнота, головокружение, слабость, ощущение легкого опьянения. Эти явления проходят самостоятельно. Если побочные эффекты наблюдаются  при повторном применении препарата, необходимо уменьшить дозу.

        При применении промедола  могут возникнуть явления привыкания и пристрастия (как и к другим наркотическим анальгетикам).

        Промедол противопоказан при угнетении дыхания.

        Хранение  и формы выпуска

        Хранится промедол по списку А, соблюдая правила для  хранения наркотических анальгетиков, в хорошо укупоренной таре. Выпускается  в таблетках по 0.025 г, в ампулах  и шприц–тюбиках в виде 1% и 2% раствора.

        Получение промедола

        Синтез промедола  осуществляют, исходя из. 1, 2, 5-триметилпиперидона-4 (IV) [I]. Последний получают по следующей  схеме. 
Диметил (винилэтинил) - карбинол (I) дегидратацией 50% серной кислотой превращают в винилизопропенилацетилен (II). Далее II подвергают гидратации в среде 85% водного метанола в присутствии окисной серно кислой ртути и серной кислоты [4]. При этом образуется смесь аллилизопропенилкетона и отвечающих ему метоксикетонов (смесь III). Ненасыщенные вещества II и III легко полимеризуются при хранении, поэтому их следует использовать для дальнейшего синтеза непосредственно после получения или стабилизировать добавлением 0,5% пирогаллола.

        1. Винилизопропенилацетилен (II). 10 кг (90,83 мол) I, от которого отогнаны  летучие примеси (до 50¦ при  10 мм), при охлаждении водой смешивают  с 10 кг 50% серной кислоты. Реакционную  массу нагревают 4 часа при  60¦, охлаждают до комнатной  температуры, нижний слой кислоты  отделяют, а верхний промывают  при перемешивании 3 л воды. Получают 8,03 кг (73,4%) 76.6% II.

        2. Смесь кетонов  (III). К смеси 7,365 кг (11,56 мол) 77% II, 19,7 л метанола, 48 г концентрированной  серной кислоты и 2,8 л воды  при энергичном перемешивании  и температуре 60-65¦ прибавляют  порциями 280 г мелкорастертой сернокислой  окисной ртути: вначале вносят 120 г, а затем прибавляют 4 раза, каждые 3 часа, по 40 г. Реакция с  сернокислой ртутью длится 19 часов.  После этого массу охлаждают  до 15-20¦ и при помощи вакуума  отсасывают раствор. Шлам промывают  300 мл метанола, метанольный раствор  присоединяют к основному раствору, отделенному от шлама, нейтрализуют 150 г сухой соды и упаривают  в вакууме (200-300 мм). Одновременно  с метанолом частично отгоняется  непрореагировавший II и образовавшиеся  при реакции III. Общее количество  отгоняемой смеси 18-20 л. Из остатка  после отгонки метанола отделяют  нижний водный слой, верхний слой  промывают при перемешивании  2 л воды. Получают 7,81 кг (57,5% на II или  34,6% на I) 64,4% смеси кетонов в виде  подвижной слегка мутноватой  жидкости темно-коричневого цвета  с резким запахом, слезоточивой.

        3. 1, 2, 5-Триметилпиперидон-4 (IV). К 7,57 кг технической смеси  кетонов III (61,2%, 32,8 мол) приливают  при перемешивании и охлаждении  водой 4,5 кг (42,3 мол) 30% водного раствора  метиламина. Реакционную массу перемешивают 3 часа при 20¦ и 2 часа при  60-70¦. Затем в вакууме отгоняют  не вошедший в реакцию метиламин  и воду, подкисляют при 10-15¦  соляной кислотой (3,5 л) по конго  и упаривают в вакууме. Массу  охлаждают до 10-15¦, экстрагируют  эфиром (3 х 2 л) нейтральные продукты, а водный раствор гидрохлоридов  охлаждают и насыщают твердым  едким кали (5 кг). Верхний слой IV отделяют, нижний - водно-щелочной - экстрагируют  эфиром (5 х 2,5 л). Объединенный эфирный  экстракт присоединяют к IV, сушат  поташом, эфир отгоняют, остаток  перегоняют в вакууме при 64-72¦  (7-10 мм). Выход 95% IV 2, 82 кг (58,3% па III или 20,2% на I).

        4. 1, 2, 5-Триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидин (IX). 1,584 кг (10 мол) бромбензола прибавляют  к суспензии 170 г лития в  9 л безводного эфира с такой  скоростью, чтобы происходило  интенсивное кипение эфира. По  окончании реакции смесь охлаждают  до комнатной температуры, фильтруют  под азотом от не вошедшего  в реакцию лития и приливают  в течение 1 часа с перемешиванием 1,269 кг (8,54 мол) свежеперегнанного  IV. Затем в течение 1 часа прибавляют 1,342 кг (14,5 мол) хлористого пропионила, регулируя скорость прибавления,  как и в случае IV, таким образом,  чтобы реакция проходила при  интенсивном кипении эфира. По  окончании реакции при температуре  не выше 20¦ приливают 3,5 л воды, а затем 15 мл концентрированной  соляной кислоты до кислой  реакции по конго. Пропускание  азота прекращают. Эфирный слой  отделяют, водный - экстрагируют бензолом (3 х 1 л) для извлечения нейтральных  продуктов (дифенил, бромбензол  и др.). К водному слою приливают  2 л бензола и при перемешивании  постепенно прибавляют 2,5 кг углекислого  натрия. Бензольный слой отделяют, водный - экстрагируют бензолом. После  отгонки бензола остаток перегоняют в вакууме при 1-2 мм, собирают фракцию 125-156¦ (1,75 кг), представляющую собой смесь оснований IX и X.

        5. Гидрохлорид 1, 2, 5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина  (VII). К раствору 1,75 кг смеси оснований  (IX и X) в 5,2 л безводного бензола  приливают в течение 30 минут  600 г (6,48 мол) хлористого пропионила  и реакционную массу оставляют  на 10 часов. Выпавший кристаллический  осадок отфильтровывают и промывают  бензолом (4 х 250 мл). Получают 904 г  неочищенного промедола (VII). К  маточному раствору прибавляют  при перемешивании 1,5 л воды  и соляную кислоту до кислой  реакции по конго, слой бензола  отделяют, а водный - экстрагируют 1 л бензола. Затем водный раствор  обрабатывают 1,5 кг соды и экстрагируют  бензолом. Экстракт сушат сульфатом  натрия, бензол отгоняют, остаток  перегоняют в вакууме. Получают 793 г смеси IX и X, т. кип. 125-156¦ (1-2 мм).

        Полученную смесь  оснований перерабатывают далее, как  это описано выше (оснований-793 г, бензола-1 л, хлористого пропионила 264 г). Получают 342 г неочищенного VII.

        Технический VII в  количестве 1,246 кг перекристаллизовывают  из безводного изопропилового спирта (3,1 л). Получают 1,034 кг (38,7% на IV) VII (с учетом выделенного из маточных растворов).  
 
 
 
 

        Заключение

        Ненадлежащее  использование анальгетиков может  вызывать серьезные и иногда летальные  побочные эффекты. Проблемой во всем мире является почечные заболевания  или почечная недостаточность, вызванные  анальгетиками. Там, где проводились  хорошо поставленные исследования, можно  было провести связь между значительной частью пациентов, которым была заменена почка или которые находились на диализе, и использованием анальгетиков. В 1987 г. в Австралии эта цифра составляла 13%; в 1986 г. в Германии она была равна 16.8%; в 1988 г. в Бельгии - 18%. Будет серьезной ошибкой считать, что продукт "безопасен" только потому, что он отпускается без рецепта.

        Дело еще  более осложняет озадачивающая  масса анальгетиков на рынке многих стран; причем все они рекламируются  как более эффективные, более  быстродействующие, или более безопасные в купировании боли. Как уже  отмечалось, для многих из них эти  утверждения научно не подтверждаются. В отношении некоторых продуктов  данные ясно говорят о том, что  риск перевешивает любую предполагаемую пользу. Настало время рационализировать  подход к лечению боли. 
 
 
 
 
 
 
 
 

        Список  использованной литературы

1. Дарбинян Т. М. Фентанил-эмпонтоловый вводный наркоз. – Экспер. хир. и анестезиол., 1972, №6, с. 58-63

2. Дзизинский А. А., Тумак В. Н. Влияние пролонгированной морфинной эпидуральной анальгезии на клиническое течение и величину зоны некроза у больных острым инфарктом миокарда. Тер. арх. – 1991, №12, с. 35-37

3. Жоров В. И. Морфилонг. Новые лекарственные препараты. – 1988, №4, с. 9-13
4. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. Т. 1. – 10-е изд. стер. – М.: Медицина, 1987. – 624 с.
5. Мельник О. Б., Борисенко Э. Г. Применение галоперидола и промедола в сочетании с наркозом закисью азота при операциях на печени. – Сов. мед., 1973, №8, с. 125-127
6. Павлова З. В., Сидоркин В. А. Перидуральная анальгезия морфином у онкологических больных. Сов. мед. – 1986, №5, с. 92-97
7. Рубцов М. В., Байчиков А. Г. Синтетические фармацевтические препараты. – М.: Медицина, 1971.
8. Сачков В. И., Сухонощенко Л. М. Длительная перидуральная анальгезия морфином в остром периоде инфаркта миокарда. Кардиология. – 1985, №9, с. 80-83
9. Цель В. Ф., Нутрихин Н. А. Нейролептанальгезия галоперидолом и промедолом. – Вестник хирургии, 1969, т. 12, с. 97-100