Ненаркотические анальгетики и противовоспалительные препараты

Купирование активного  воспалительного процесса [5].

Механизм действия НПВС:

• •уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативное проявление воспалительного процесса;
• •стабилизация лизосом, препятствующая выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомных гидролаз, способных оказывать повреждающее воздействие на ткани;
• •торможение выработки макроэргических фосфатов (прежде всего АТФ), воспаление весьма чувствительно к недостатку энергии (уменьшение продукции АТФ приводит к угнетению воспалительного процесса);
• •торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления; в том числе провоспалительных (простагландинов);
• •модификация субстратов воспаления, т.е. изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами;
• •цитостатическос действие, приводящее к торможению проли-феративной фазы воспаления и уменьшению склеротического процесса, так как коллаген — основной белок склеротических тканей имеет клеточное (фибробластное) происхождение;
• •анальгетическое и жаропонижающее действие, оно обусловлено подавлением медиаторов воспаления (брадикинин, простагландины), которые дают ощущение боли и лихорадку;
• •уменьшение агрегации тромбоцитов, положительное влияние на микроциркуляцию.

 

Кортикостероидные противовоспалительные средства (глукокортикоидные препараты)

Механизм действия глюкокортикоидных  препаратов обусловлен прежде всего  влиянием на транскрипцию генов клетки-мишени через глюкокортикоидные рецепторы.

• В последние годы установлено, что основой иммунорегуляции и развития воспаления является система цитокинов. Глюкокортикоиды способны подавлять транскрипцию и трансляцию генов провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли (ФНО), интер-лейкина-8 (ИЛ-8), кроме того, глюкокортикоиды усиливают деградацию генов ИЛ-2 и ИЛ-2-рецепторов. Эти эффекты обеспечивают противовоспалительный эффект глюкокортикоидов.
• В развитии воспалительных реакций большую роль играет липокортин, который обнаруживается в лейкоцитах, эпителиальных клетках и предотвращает мобилизацию арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов путем подавления их гидролиза фосфолипазой А₂ и таким образом тормозит синтез простациклинов, тромбоксана, лейкотриенов. У больных РА обнаружены антитела к липокортину, которые могут подавлять его действие.

Глюкокортикоиды индуцируют синтез липокортина, что ведет к подавлению активности фосфолипазы А₂ и торможению синтеза провоспалительных простагландинов и лейкотриенов, в итоге воспалительный процесс подавляется.

• Глюкокортикоиды подавляют транскрипцию генов металлопротеиназ (коллагеназы, стромелизина), участвующих в конечных этапах деструкции хряща при РА, следовательно, глюкокортикоиды способны затормозить деструкцию хряща.
• Глюкокортикоиды уменьшают проницаемость капилляров и лизосомальных мембран, выход из лизосом протеолитических лизосомальных ферментов, тем самым снижаются их повреждающий эффект и выраженность воспалительных реакций.
• Глюкокортикоиды подавляют фагоцитоз и миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, что уменьшает активность воспаления.
• Глюкокортикоиды блокируют компоненты комплемента C₁-С₃, что тормозит воспаление.
• Глюкокортикоиды обладают выраженным иммунодепрессантным эффектом, причем Т-лимфоциты-хелперы гораздо более чувствительны к действию глюкокортикоидов, чем Т-лимфоциты-супрессоры.

Глюкокортикоиды подавляют активность фибробластов и развитие соединительной ткани, тормозят процесс фиброза.

Механизм  биологической активности [9]:

Механизм  анальгетического действия ненаркотических анальгетиков связан с их угнетающим влиянием на синтез простагландинов (в результате ингибирования фермента циклооксигеназы; рис. 1). Как известно, простагландины вызывают гиперальгезию—повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов (ПГЕ₂, ПГР_2a, ПГI₂) предупреждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается.

Особенно  выражен анальгетический эффект ненаркотических анальгетиков при  воспалении. В этих условиях в фокусе воспаления происходит высвобождение и взаимодействие простагландинов и других «медиаторов воспаления». Как было отмечено, простагландины вызывают гиперальгезию, и на этом фоне болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие «медиаторы воспаления» с ноцицептивной активностью значительно усиливается (так же, как и на механическое раздражение). Поэтому подавление ненаркотическими анальгетиками синтеза простагландинов приводит к болеутоляющему эффекту, что при воспалении проявляется особенно ярко.

Значение  противовоспалительных свойств  веществ в уменьшении боли обусловлено  также и чисто механическими  факторами. Уменьшение отека, инфильтрации тканей снижает давление на рецепторные  окончания и способствует ослаблению болевых ощущений.

Центральный компонент в болеутоляющем действии ненаркотических анальгетиков не исключен. Наличие его подтверждается на примере фенацетина и парацетамола, у которых периферический компонент (противовоспалительные свойства), отсутствуют, а болеутоляющий эффект выражен в достаточной степени. По-видимому, ненаркотические анальгетики нарушают только проведение болевых стимулов в афферентных путях, не влияя на психический компонент боли и ее оценку. Возможно, что и в данном случае имеет значение угнетение синтеза простагландинов, которые образуются в центральной нервной системе. Отчетливого седативного эффекта у этих веществ не выявляется.

Q — тормозной эффект

• _ влияние на микроциркуляцию и проницаемость сосудистой стенки

Рис.1. Механизм анальгетического действия кислоты ацетилсалициловой.

Ненаркотические анальгетики характеризуются  жаропонижающим действием. По-видимому, это также связано с нарушением синтеза простагландинов и уменьшением  их пирогенного действия на центр  теплорегуляции, расположенный в  гипоталамусе. Особенно активным пирогеном является простагландин Е₁

Снижение температуры тела происходит вследствие увеличения теплоотдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). Теплообразование при этом практически не изменяется. Гипотермический эффект ненаркотических анальгетиков достаточно отчетлив только при условии их применения на фоне лихорадки. При нормотермии они практически не изменяют температуру тела.

Рис.2. Влияние противовоспалительных средств на биосинтез простагландинов.

К стероидным противовоспалительным  средствам относятся глюкокортикоиды. Механизм их противовоспалительного действия очевидно связан с угнетением фосфолипазы А₂, необходимой для синтеза арахидоновой кислоты (рис.2). Имеются данные, что сами глюкокортикоиды не оказывают прямого действия на фосфолипазу А₂, а способствуют синтезу и освобождению группы эндогенных веществ—липокортинов, которые и ингибируют указанный фермент. Учитывая, что глюкокортикоиды оказывают влияние на уровне синтеза арахидоновой кислоты, есть основания предполагать, что в их противовоспалительном действии имеет значение не только угнетение синтеза простагландинов, но также оксикислот и лейкотриенов

Механизм противовоспалительного действия этих препаратов связывают  с их ингибирующим влиянием на фермент  циклооксигеназу, необходимую для  синтеза циклических эндопероксидов. В результате уменьшается продукция простагландинов (см. рис. 2). Это приводит к снижению таких проявлений воспаления, как гиперемия, отек, боль.

Нестероидные противовоспалительные  средства проявляют также анальгетическое  и жаропонижающее действие. Анальгетический эффект объясняется в основном тем, что большинство рассматриваемых препаратов уменьшает сенсибилизирующее влияние простагландинов на чувствительные окончания, уменьшая эффект действия на них «медиаторов воспаления» (например, брадикинина) и других типов раздражителей. Кроме того, снижение под влиянием нестероидных средств интенсивности воспалительной реакции также сопровождается уменьшением болевых ощущений.

Жаропонижающее действие рассматриваемых  препаратов также связывают с  угнетением биосинтеза простагландинов (очевидно, Е₁) и уменьшением их пирогенного влияния на центр теплорегуляции гипоталамуса.

 

5. Таблица всех препаратов

№	Структурные формулы	Название, синонимы	Систематическое название	Методы получения		Анализ	Разное
1.		Анальгин (Analginum). Дипирон, Рональгин, Algocalmin, Algopyrin, Analgetin, Dipyrone, Metamizole, Sodium, Metapyrin, Methylmelubrin, Minalgin, Neomelubrin, Novaldin, Novalgin, Novamidazophen,	1-Фенил-2,3-диметил-4-метил-аминопиразолон-5-N-метан-сульфонат натрия	пром.-ный	лаб.-ный
2.		Антипирин (Antipyrinum) Analgesin, Anodynin, Azophen, Methozin, Parodine, Phenazone, Phenylon, Pyrazoline,Pyrodin, Sedatin.	1-Фенил-2,3-диметил-пиразолон-5
3.		Пропифеназон (Propyphenazone)
4.	парацетамол   фенацетин	Парацетамол (Paracetamol).пара-Ацетаминофенол. Акамол-Тева, Альдолор, Аминадол, Ацетаминофен, Ацетофен, Биндард, Вольпан, Дайнафед, Дафалган, Даминофен, Доло, Доломол, Ифимол, Калпол, Пекадол,
5		Кеторолак (Ketarolac).Делак, Кетанов, Кетанол, Кеторолак, Триметамин, Кетродол, Нато, Торадол, Dolak, Ketanok, Ketarol, Ketalorac Trimetamine, Ketrodol, Nato, Toradol.	(±)-5-Бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновая кислота (соль с 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиолом).
6		Кислота ацетилсалициловая (Acidum acetylsalicylicum). Анопирин, Апо-Аса, Аспиватрин, Аспилайт, Аспирин, Аспирин-декарт, Аспирин-кардио, Аспирин УПСА, ,	2-Ацетоксибензойная кислота.
7		Ацелизин (Acelysinum).Lysine acetylsalicylat.	Смесь DL-лизина ацетилсалицилата и глицина в соотношеннии 9:1.
8		Натрия салицилат (Natrii salisylas). Natrium salisilum, Enterosal, Enterosalyl, Glutosalyl, Nadisal, Saliglutin, Salicin, Salitin, Sodium salicylate.	Натриевая соль орто-оксибензойной  кислоты.
9		Салициламид (Salicylamidum). Algamon, Salamide, Saliamide, Salopur, Urtosal.	Амид салициловой кислоты.
10		Метилсалицилат (Methylii salisylas). Methylis salicylas, Methylium salicylicum.	Метиловый эфир салициловой  кислоты.
11		Бутадион (Butadionum). Alindor, Antadol, Arthril, Arthrizon, Arthrinin, Artropan, Azobutil, Butalan, Butalidon, Butapirazol, Butartril, Butazolidin, Butazone, Butofar, Butosal, Butylpyrin, Colbutan,	1,2-Дифенил-4-бутил-пиразолидин-дион-3,5.
12		Ибупрофен (Ibuprofen).Бруфен, Брунифен, Бонифен, Бурана, Ибусан, Ибутан, Ипрен, Макрофен,	(±)-2-(4-Изобутил-фенил)-пропионовая кислота.
13		Ортофен (Ortophenum).Аллаворан, Алмирал, Апо-дикло, Бетарен, Блесин, Вернак, Вольтарен, Вотрекс, Диклобене, Дикложесик, Дикломакс, Диклонак, Диклонат, Диклофен, Диклофенак-натрий,	Натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты.
		Vonatec, Votaxil, Votrex, Youfenac.
14		Индометацин (Indometasin).Апо-индометацин, Индобене, Индомин, Интебан, Индоцид, Метиндол, Тридоцин, Эльметацин, Algometasin, Articin, Artirizinal, Artrocid, Bonatol, Cidalgon,	1-(пара-Хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусная  кислота.
15		Напроксен (Naproxen). Апрол, Данпрокс, Инапрол, Наксен, Наликсан, Наприос, Напросин, Норитис, Норитикс, Пронаксен, Санапрокс, Anaprox,	2-(6-Метокси-2-нафтил)-пропионовая  кислота.
16		Пироксикам (Piroxicam).Апо-пироксикам, Калмопирол, Пирикам, Пирокам, Пирокс, Пирофлам, Ремоксикам, Роксикам, Саникам, Фельден,	4-Окси-2-метил-3-(N-пиридил-2) карбоксамидо-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диокись.
17		Кетопрофен (Ketoprofen). Кетонол, Кнавон, Остофен, Профенид, Фастум, Alreumant, Asozal, Dexal, Fastum, Kefenid, Ketonal, Ketoprosil, Knavon,	2-(3-Бензоил-фенил) пропионовая  кислота.
18		Сулиндак (Sulindac).Клинорил,Aflobac, Algosetil, Artribid, Artrobid, Clinoril, Clisundac, Dorindas, Flusoril, Lindas, MSD-943, Overpon, Reumofil,	цис-5-Фтор-2-метил-1-[(пара-метилсульфинил)бензилиден] инден-3-уксусная кислота.
19		Кислота мефенамовая (Acidum mephenamicum).Поистел, Coslan, Lysalgo, Mefenamic acid, Parkemed, Ponstan, Ponstel, Ponstyl, Pontal, Tanston.	N-(2,3-Диметил-фенил)-антраниловая кислота.
20		Кислота нифлумовая (Acidum nifluminicum) Доналгин, Нифлурил, Acidum niflumicum, Artrecid, Dimepol, Donalgin, Dontalgan,	2-[3-(Трифторметил)анилино] никотиновая кислота.
21		Дифлунисал (Diflunisal). Долобид, Adomal, Algobid, Cididol, Diflonid, Diflunil, Dolisal, Dolobid, Flovacil, Flunidor, Fluodonil, Noalodol.	2’,4’-Дифтор-4-окси-3-бинефил-карбоновая кислота.
22		Мелоксикам (Meloxicam), Мовалис, Movalis .	4-Гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазол ил)-2Н-1,2-бензоти азин-3-карбоксамид-1,1-диоксид.
23		Надуметон (Nabumetone). Релафен, Relafen.	4-(6-метокси-2-нафтил)-2-бутанон.
24		Димексид (Dimexidum). ДMCO, Brosord, Damul, Deltan, Demasorb, Demavet, Dermasorb, Dimethylsulfoxid, DMSO,	Диметилсульфоксид.
25		Мефенамина натриевая  соль (Mefenaminum natrium).	N-(2,3-Диметилфенил)-антранилат натрия
26		Глуацина гидрохлорид (Glaucini hidrochloridum). Глаувент, Glaucinum hydrochloricum, Tussiglaucin.	1,2,9,10-тетраметокси-6a,a-апоморфина гидрохлорид.
27		Битиодин (Bithiodinum). Antupex, Asverin, Bitiodin, Nodal, Tipepidine.	3-(1-Метил-пиперидилен)-ди-(2-тиенил)-метана  цитрат.
28		Либексин (Libexin). Глибексин, Glibexin, Prenoxdiazine Hidrochloride, Tibexin, Toparten, Varoxil.	3-(b,b-Дифенилэтил)-5-(b-пиперидиноэтил)-1,2,4,-оксадиазола гидрохлорид.
29		Оксаладина цитрат (Oxeladin citrate). Пакселадин, Тусупрекс, Antuserl, Aprocol, Dorex retard, Ethochlon, Hihustan, Neobex, Neusedan, Oxethamol, Paxeladine, Pectamol, Pectamon,	Цитрат диэтиламиноэтоксиэтилового эфира a,a-диэтилфенилуксусной кислоты.
30		Пентоксиверин (Pentoxyverine). Седотусеин, Cerbepentane Citrate, Sebotussin, Toclase.	2-[2-(Диэтиламино)этокси]этил 1-фенил-циклопентан-карбоновая кислота.
31		Бутамирата цитрат (Butamirate citrate). Интуссин, Синекод, Стоптуссин, Brospamin, Codesin, Intussin, Sincodin, Sincodix, Sinecod,	2-[2-(диэтиламино)этоксиэтиловый эфир]a-фенил-масляной кислоты цитат.
32		Бенпропирен (Benproperine), Пектипронт, Pectipront.	1-[2-(2-Бензил-фенокси)-1-метилэтил] пиперидин.

 

6. Способы получения.

Способ получения N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты,

обладающей противовоспалительной  и анальгетической активностью. Пример. 10 г о-ClC₆H₄COOMe, 9,6 г N-формил-2,3-ксилидина, 9,8 г K₂CO₃, 0,9 г ацетата Cu и 20 г метилцеллозольва нагревают 20 час. при 140-150°, охлаждают до <30°, прибавляют 8,6 г 30%-ного NaOH и 200 мл воды, фильтрат нейтрализуют HCl и отделяют 9,2 г N-(2,3-диметилфенил) антраниловой кислоты, Т. пл. 299-300°.[12]

Способ получения мефенамовой  кислоты.

Реакцией о-бромбензойной  кислоты с 2,3-ксилидином в присутствии ZnCl₂ в количестве 10% от веса о-бромбензойной кислоты получают мефенамовую кислоту [III N-(2,3-диметилфенил)-антраниловая кислота], пригодную в качестве противовоспалительного и анальгетического лекарственного средства, лишенного наркотитческой активности.

Пример. 10 г о-бромбензойной  кислоты, 6г 2,3-ксилидина, 1г ZnCl₂ и 10 г безводного K₂CO₃ в 100 мл PhNO₂ перемешивают 20 час. при 180-190° под N₂, отгоняют PhNO₂ с водяным паром, к остатку при нагревании прибавляют небольшое количество активированного угля и небольшое количество МеОН, подкисляют разбавленной HCl до рН 5-6, фильтрат концентрируют, прибавляют небольшое количество льда, подкисляют 10%-ной HCl и получают N-(2,3-диметилфенил)-антраниловую кислоту, выход 79,3%, Т. пл. 230-2°.[13]

Способ получения N-ацетил-N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты.

Способ получения N-ацетил-N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты, обладающей анальгетической активностью.

Пример. К 0,03 моль N-ацетил-N-2,3-диметиланилида в 100 мл ксилола прибавляют 0,03 г металлического Na, кипятят 5 час., охлаждают до 20°, прибавляют 0,03 моля о-JC₆H₄COONa и 0,5 г Cu (порошок), кипятят 20 час., охлаждают до 20°, прибавляют 20 мл МеОН, выливают в воду, водный слой полдкисляют 20 мл конц. H₂SO₄ до рН 3 и отделяют 18 г N-ацетил-N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты, Т. пл. 175,5-5,5°.[14]

Способ получения мефенамовой  кислоты.

Нагреванием 3-амино-1,2-диметилбензола с о-бромбензойной кислотой в  органическом растворителе в присутствии ZnCl₂ получают мефенамовую кислоту (2,3 диметилдифениламинокарбоновая-2¢ кислота). (2,3 диметилдифениламинокарбоновая-2¢ кислота) пригодна в качестве противовоспалительного средства.

Пример. 1,2 г 3-амино-1,2-диметилбензола и 1,8 г о-бромбензойной кислоты  в 30 мл PhNO₂, 1г K₂CO₃ и 0,5 г ZnCl₂ перемешивают 16 час. при 180-190°, охлаждают, отгоняют растворитель с водяным паром, остаток обесцвечивают активированным углем, фильтрат нейтрализуют HCl, получают мефенамовую кислоту, выход 45%, Т. пл. 228-30°.[15]

Способ получения N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты.