Контрольная работа по "Клинической фармакологии"

Фармакокинетика

Основные показатели фармакокинетики симпатолитиков представлены в табл.

Оба препарата обладают умеренной биодоступностью (40% у резерпина и 3-50% у гуанетидина), что позволяет назначать их внутрь. Биодоступность гуанетидина резко варьирует за счёт различной выраженности эффекта первого прохождения. Оба препарата практически не связываются с белками, однако длительное время остаются в окончаниях симпатических нервов, в связи с чем имеют достаточно большой период полувыведения (44-168 ч у резерпина и 96-190 ч у гуанетидина), который может увеличиваться в терминальной стадии ХПН почти в 2 раза. В связи с большим периодом полувыведения возможно достижение гипотензивного эффекта при однократном назначении препаратов. Примерно 50% обоих препаратов метаболизируется в печениСуществуют некоторые отличия в скорости наступления гипотензивного эффекта и его продолжительности, которые зависят в основном от способа введения препаратов.

12.3. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

К ганглиоблокаторам относят ЛС короткого действия (триметофана камсилат®, гигроний*, имехин*) и ЛС средней продолжительности действия (бензогексоний*, пентамин*).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Ганглиоблокаторы тормозят передачу нервного импульса с преганглионарных на постганглионарные волокна вегетативных ганглиев. Современные ганглиоблокаторы блокируют одновременно симпатические и парасимпатические ганглии, обладая неодинаковой активностью по отношению к разным группам ганглиев.

Кроме влияния на вегетативные ганглии, ганглиоблокаторы оказывают угнетающее действие на каротидные клубочки и хромаффинную ткань надпочечников. В больших дозах ганглиоблокаторы могут угнетать н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов и ЦНС.

Прерывая проведение нервных импульсов на уровне вегетативных ганглиев, ганглиоблокаторы изменяют функции органов, иннервируемых вегетативной нервной системой. Так, прекращая поток сосудосуживающих импульсов в симпатических ганглиях, ганглиоблокаторы способствуют значительному расширению мелких артерий, артериовенозных анастамозов и капилляров, замедляют кровоток до появления престатических изменений микроциркуляции, что следует учитывать при назначении ганглиоблокаторов лицам со склонностью к тромбообразованию. При применении ганглиоблокаторов АД и центральное венозное давление снижаются. В связи с угнетением рефлекторных механизмов, поддерживающих постоянный уровень АД при изменениях положения тела, возможно развитие ортостатического коллапса. Уменьшается сердечный выброс и ударный объём сердца в основном за счёт снижения венозного возврата, вследствие дилатации ёмкост- ных сосудов. В результате депонирования крови в расширенных брыжеечных сосудах и сосудах нижних конечностей снижается давление в малом круге кровообращения и в правом желудочке, уменьшается объ- ём циркулирующей крови. ФармакокинетикаПо химическому строению ганглиоблокаторы короткого действия и средней продолжительности действия - четвертичные аммониевые соединения, которые плохо всасываются в ЖКТ, плохо проникают через ГЭБ, но при парентеральном применении весьма активны. Временные характеристики наступления эффекта ганглиоблокаторов представлены в табл.Основные временные характеристики наступления эффекта ганглиоблокаторов

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Показания к применению и режим дозирования

Препараты короткого действия (триметофана камсилат®, гигроний* и имехин*) оказывают кратковременное ганглиоблокирующее действие, и в связи с этим их используют главным образом в анестезиологической практике для проведения управляемой гипотонии и подавления вегетативных рефлексов, связанных с операцией (в частности, при проведении нейрохирургических вмешательств). Иногда их могут использовать для купирования тяжёлых гипертонических кризов, а также в акушерской практике для лечения нефропатии беременных и эклампсии.

 

Препараты средней продолжительности действия в настоящее время для длительного лечения артериальной гипертензии не используют, что связано с большим количеством побочных эффектов при их при-

12.4. α-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

о -Адреноблокаторы - довольно большая и неоднородная группа ЛС, которые с начала 60-х годов используют для лечения различных форм артериальной гипертензии. Интерес к о -адреноблокаторам заметно ослабел в 70-е годы, когда для лечения артериальной гипертензии стали широко использовать тиазидные диуретики, β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов и ингибиторы АПФ. В начале 90-х годов интерес к α-адреноблокаторам вновь возрос, пос-

кольку было показано, что селективные блокаторы о 1-адренорецепторов длительного действия (в первую очередь доксазозин) вполне сравнимы по эффективности, переносимости и безопасности с другими антигипертензивными препаратами. Более того, оказалось, что о 1-адреноблокаторы обладают рядом ценных дополнительных свойств, благодаря которым они могут быть особенно полезны при лечении артериальной гипертензии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, нарушениями половой функции у мужчин.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффектыКак известно, по локализации о -адренорецепторы разделяют на постсинаптические (о 1 и о 2), пресинаптические (о 2), а также внесинаптические (α2). При лечении артериальной гипертензии клиническое значение имеет блокада постсинаптических о 1-адренорецепторов, которые опосредуют вазоконстрикторное действие норадреналина, высвобождаемого из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон. Пресинаптические о 2-адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон по механизму отрицательной обратной связи.

 

Поэтому при блокаде о 2-адренорецепторов высвобождение норадреналина увеличено, что нежелательно при артериальной гипертензии. В условиях о 2-адреноблокады высвобождаемый норадреналин может стимулировать β-адренорецепторы сердца, которые опосредуют положительные хроно- и инотропный эффекты катехоламинов. Таким образом, у пациентов с артериальной гипертензией блокада о 2-адренорецепторов весьма вредна.

 

Фармакокинетика

Основные показатели фармакокинетики α-адреноблокаторов представлены в табл. 12-10.

Таблица 12-10. Основные показатели фармакокинетики α-адреноблокаторов

Окончание табл. 12-10

Благодаря низкой биодоступности фентоламин используют только в парентеральной форме. И наоборот, обладающие высокой биодоступностью празозин, доксазозин, теразозин, буназозин*, тримазо- зин*9, альфузозин, тамсулозин применяют перорально.

Препататы этой группы в основном значительно связываются с белками крови, что следует учитывать при их назначении больным с гипопротеинемией, циррозом печени и т.п. α-Адреноблокаторы в основном метаболизируются в печени, а выводятся почками и ЖКТ в виде неактивных метаболитов, что позволяет использовать большинство α-адреноблокаторов при заболеваниях почек без коррекции доз. Празозин обладает эффектом первого прохождения. Фентоламин и празозин (при ХПН увеличен до 62 ч) имеют непродолжительный период полувыведения и обладают непродолжительным действием, в то же время доксазозин, тамсулозин и альфузозин, имеющие более продолжительный период полувыведения, назначают 1-2 раза в сутки.

Время наступления эффекта, максимальная выраженность эффекта, продолжительность действия отдельных α-адреноблокаторов в основном определяют их фармакокинетические особенности (табл. 12-11).

Таблица 12-11. Основные временные характеристики наступления эффекта при приёме α-адреноблокаторов

Таблица 12-12. Сравнительная характеристика по продолжительности эффекта и режимы дозирования α-адреноблокаторов

 

8.​ Клиническая фармакология диуретических средств. 

Диуретические препараты можно классифицировать по-разному; например, по химической структуре, по механизму диуретического действия (салуретики и осмотические диуретики), по локализации действия в нефроне. Часто диуретики разделяют на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, от которого зависит выраженность натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках.  
   Сильнодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию более 15–20% профильтровавшегося натрия):  
   • органические соединения ртути (в настоящее время не применяются в клинической практике);  
   • производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);  
   • производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).  
   Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием (т.е. вызывающие экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия):  
   • производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды) – хлортиазид, гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.;  
   • сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения – хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.  
   Слабодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):  
   • калийсберегающие диуретики – амилорид, триамтерен, спиронолактон;  
   • ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид и др.; при лечении артериальной гипертензии не используются;  
   • осмотические диуретики – маннитол, мочевина, глицерин и др.; при лечении артериальной гипертензии не используются.  
   Применяемые при лечении гипертонической болезни тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев. Так, тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев. Петлевые диуретики, как было сказано, влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек.  
   Наконец, калийсберегающие диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек.  
   Тиазидные и тиазидоподобные диуретики характеризуются более умеренным натрийуретическим (и диуретическим) и более продолжительным действием, чем петлевые диуретики, что объясняется локализацией их действия в нефроне (табл. 1). Локализация почечных эффектов тиазидных диуретиков определяет и другие их особенности. Наибольший диуретический эффект достигается при назначении сравнительно низких доз тиазидных диуретиков, т.е. они имеют сравнительно низкий “потолок”. Сказанное относится не только к диуретическому, но и к антигипертензивному эффекту тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Так, сравнительно низкие дозы диуретиков (12,5 – 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков) вызывают значительное снижение артериального давления (АД). При дальнейшем увеличении дозы тиазидных диуретиков антигипертензивный эффект возрастает лишь в небольшой степени, зато значительно увеличивается частота гипокалиемии и других серьезных побочных реакций [1].  
Таблица 1. Сравнительная характеристика диуретиков, применяемых при лечении гипертонической болезни

Препараты	Биодоступность, % действия, ч	Длительность элиминации	Основной путь
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Гидрохлортиазид	60–80	6–18	Почки
Индапамид	...	12–24	Почки + печень
Ксипамид	90	12–24	то же
Метолазон	50–60	12–24
Хлорталидон	65	24–72	Почки+печень
Хлортиазид	10	6–12	Почки
Петлевые диуретики
Буметанид	60–90	2–5	Почки + печень
Торасемид	80–90	6–8	то же
Фуросемид	10–90	2–4	Почки
Калийсберегающие диуретики
Амилорид	50	6–24	Почки
Триамтерен	50	8–12	Почки + печень
Спиронолактон	70	3–5 дней	Печень
Примечание. Данные литературы, касающиеся длительности действия различных диуретиков, крайне противоречивы: сравните Z. Opte [1], M. Kaplan [2], а также R. Ureger et al., “Diuretics” (1995) или E. Brauhwald” Heart disease (1997).

 

 

   Кроме того, диуретическое, а следовательно, и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек [2].  
   Тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков позволяет назначать их для лечения артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом. Остеопороз, как известно, часто встречается у женщин после наступления менопаузы, а также у пожилых больных, ведущих малоподвижный образ жизни, и предрасполагает к переломам костей, в частности шейки бедренной кости. По некоторым наблюдениям, переломы костей у больных гипертонической болезнью, длительное время получающих тиазидные диуретики, наблюдаются реже, чем у больных, которые получают другие антигипертензивные препараты. Учитывая кальцийсберегающее действие тиазидных диуретиков, в настоящее время их считают антигипертензивными препаратами первого ряда при лечении больных гипертонической болезнью в сочетании с остеопорозом [3].  
   Наряду с натрийуретическим действием все тиазидные диуретики увеличивают экскрецию с мочой ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию мочевой кислоты. Поэтому тиазидные, как, впрочем, и петлевые диуретики противопоказаны больным с гипокалиемией (нормальный уровень калия в сыворотке 3,5–5,0 ммоль/л), подагрой или гиперурикемией (нормальный уровень мочевой кислоты в крови у мужчин 3,6–8,5 мг/дл, у женщин – 2,3–6,6 мг/дл).  
Таблица 2. Диуретики, применяемые для длительной терапии гипертонической болезни

Препараты	Средние дозы (мг/сут)	Характерные побочные эффекты
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Гидрохлортиазид	12,5–50	Гипокалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемия, гипер- холестеринемия, импотенция, гипонатриемия, гипохлореми- ческий алкалоз (индапамид вызывает незначительные изменения в липидном составе крови)
Индапамид	1,25–5
Клопамид	10–20
Ксипамид	10–40
Метолазон	2,5–5
Хлорталидон	12,5–50
Петлевые диуретики
Буметанид	0,5–4	Гипотония, гипокалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия, гипонатриемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипо- хлоремический алкалоз, гиперкальциурия, потеря слуха (этакриновая кислота  не содержит сульфгидрильной  группы и обладает наибольшей  ототоксичностью)
Торасемид	2,5–10
Фуросемид	40–240
Этакриновая кислота	25–100
Калийсберегающие диуретики
Амилорид	5–10	Гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперхлоремический ацидоз То же плюс повреждение почек (редко) То же плюс гинекомастия и нарушения половой функции у мужчин и гирсутизм и нарушение менструального цикла (дисменорея) у женщин
Триамтерен	25–100
Спиронолактон	25–100

 

 

   Наиболее часто при использовании тиазидных диуретиков наблюдаются метаболические (биохимические) побочные реакции: гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Чрезмерной потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняют другие известные побочные явления – возникновение желудочковых аритмий и нарушения углеводного обмена.  
 
Таблица 3. Влияние диуретиков на основные исходы артериальной гипертензии: метаанализ рандомизированных плацебо-контролированных исследований [8]

Исход	Относительный риск события в зависимости от дозы диуретиков
	высокая	низкая
Мозговой инсульт	0,49 (0,39–0,62)	0,66 (0,55–0,78)
Ишемическая болезнь сердца	0,99 (0,83–1,18)	0,72 (0,61–0,85)
Застойная сердечная недостаточность	0,17 (0,07–0,41)	0,58 (0,44–0,76)
Сердечно-сосудистая смертность	0,78 (0,62–0,97)	0,76 (0,65–0,89)
Общая смертность	0,88 (0,75–1,03)	0,90 (0,81–0,99)
Примечание. Высокими считали дозы гидрохлортиазида не менее 50 мг/сут, бендрофлюметиазида – не менее 500 мг/сут, метиклотиазида – не менее 5 мг/сут, трихлорметиазида – не менее 5 мг/сут. В скобках — крайние значения.