Контрольная работа по "Клинической фармакологии"

Тетрациклин обладает широким спектром активности. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте при приеме натощак, экскретируется через почки и через кишечник. Период полувыведения составляет около 8 часов.

Тетрациклин явился одним из первых антибиотиков, который был применен для эрадикации геликобактера в составе «классической» тройной комбинации. В настоящее время рассматривается как компонент резервной схемы квадротерапии, применяющейся при неэффективности традиционных схем лечения. В схемах антигеликобактерной терапии тетрациклин назначается в суточной дозе 2,0 г.

К нитроимидазолам относятся метронидазол и тинидазол. Эмпирически их стали применять при язвенной болезни еще до того, как был обнаружен H.pylori, поскольку полагали, что эти препараты стимулируют процессы регенерации в слизистой желудка.

3.Препараты висмута. Препараты висмута широко использовались при лечении язвенной болезни еще в прошлом веке. Упор тогда делался на вяжущие и антисептические свойства висмута. После выявления роли H.pylori было показано, что препараты висмута обладают выраженным антигеликобактерным действием, которое по характеру является бактерицидным. Осаждаясь на поверхности клеток бактерий, частицы висмута проникают затем в их цитоплазму, приводя к структурным повреждениям и гибели микроорганизмов.

В настоящее время препараты висмута применяются при лечении язвенной болезни в виде короткого курса в составе различных схем эрадикации геликобактера.

При применении препаратов висмута могут отмечаться диспепсические расстройства (тошнота, диарея), аллергические реакции (кожная сыпь). Необходимо помнить о появлении темной окраски стула, обусловленной образованием сульфида висмута. При приеме обычных доз препаратов висмута его уровень в крови повышается крайне незначительно. Симптомы передозировки и интоксикации могут наблюдаться только у пациентов с ХПН при длительном ( в течении нескольких месяцев) приеме высоких доз препарата.

7.​ Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на сосудистый тонус (нейротропные антигипертензивные средства центрального и периферического действия). Выбор, режим дозирования, учет фармакокинетических и фармакодинамических особенностей при наличии основного и сопутствующих заболеваний.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПОНИЖАЮЩИХ СОСУДИСТЫЙ ТОНУС

•  ЛС центрального действия.

Агонисты центральных а2-адренорецепторов и I1-имидазолиновых рецепторов.

•  ЛС, влияющие на периферическую нервную систему.

Симпатолитики. Ганглиоблокаторы. α-Адреноблокаторы. Неселективные.

Селективные α1 -адреноблокаторы.

β-Адреноблокаторы.

Неселективные.

Селективные β1-aдреноблокаторы. α-, β-Адреноблокаторы.

•  ЛС миотропного действия (вазодилататоры).

Венозные вазодилататоры (органические нитраты и нитриты, сиднонимины).

Вазодилататоры смешанного действия (нитропруссид натрия). Артериальные вазодилататоры (активаторы калиевых каналов, гидралазин, эндралазин*).

Блокаторы медленных кальциевых каналов (фенилалкиламины, дигидропиридины, бензотиазепины, дифенилпиперазины).

•  ЛС, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероно- вой системы.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов.

1. АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ α2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И I1-ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

По механизму действия препараты этой группы могут быть разделены на следующие подгруппы:

•  агонисты α2-адренорецепторов (метилдопа, гуанфацин);

•  агонисты α2-адрено- и I1-имидазолиновых рецепторов (клонидин);

•  агонисты Ij-имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Регуляция тонуса симпатической нервной системы в вазомоторных центрах продолговатого мозга опосредована двумя типами рецепторов, расположенных на пресинаптических мембранах нейронов: α2-адренергическими рецепторами и I1-имидазолиновыми рецепторами. Установлено, что α2-адренорецепторы расположены преимущественно на мембранах нейронов в ядрах солитарного тракта (nucleus tractus solitarii), которые по афферентным волокнам получают импульсы с баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляцию этих нейронов клонидином, и гуанфацином сопровождает снижение АД и уменьшение ЧСС. Ядра солитарного тракта соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолговатого мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами грудных сегментов спинного мозга и расположенными в продолговатом мозге ядрами блуждающего нерва

Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных α2-адренорецепторов

Клонидин и гуанфацин - активные вещества, непосредственно стимулирующие а2-адренорецепторы, а метилдопа - не активное вещество и превращается в активный метаболит (α-метилнорадреналин) только в ЦНС. Гуанфацин - наиболее избирательный агонист α2-адренорецепторов. Его селективность в 3-10 раз выше, чем клонидина, однако клонидин обладает более выраженным гипотензивным действием, чем эти препараты, в связи со своей способностью к одновременной стимуляции 11-имидазолиновых рецепторов. Иными словами, в отличие от селективных агонистов α2-адренорецепторов (гуанфацина), клонидин - смешанный агонист α2-адренорецепторов и 11-имидазолиновых рецепторов.

Фармакологические эффекты препаратов этой группы хорошо изучены. К ним относят:

•  значительное снижение активности симпатической нервной системы (снижение АД, уменьшение ЧСС и снижение концентрации катехоламинов в крови);

•  уменьшение ОПСС и сердечного выброса;

•  поддержание почечного кровотока, несмотря на снижение системного АД;

•  при длительном применении - регрессирование гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией;

•  задержка жидкости в организме;

•  отсутствие влияния на метаболизм глюкозы и липидов;

•  частое возникновение (в большей степени при приёме клонидина) побочных эффектов, связанных с центральным механизмом действия (седативное действие) и влиянием на α2-адренорецепторы, которые расположены на мембранах клеток других органов и тканей (сухость во рту).

 

Следует отметить, что при внутривенном введении клонидина и гуанфацина снижению АД может предшествовать кратковременное (в первые 5-10 мин) его повышение (у клонидина в среднем на 10-15%), связанное с непосредственной стимуляцией α-адренорецепторов сосудов до проникновения препарата в ЦНС и проявлением их центрального гипотензивного действия, в связи с чем наиболее безопасный парентеральный путь введения клонидина и гуанфацина - внутривенное капельное введение, при котором этот феномен не наблюдают.

У клонидина при введении в конъюнктивальный мешок отмечена способность снижать внутриглазное давление за счёт местного адреномиметического и частично резорбтивного действия, в результате чего снижается секреция и улучшается отток внутриглазной жидкости.

Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных 11-имидазоловых рецепторов

Согласно современным представлениям, в основе антигипертензивного действия моксонидина и рилменидина лежит агонизм в отношении 11-имидазолиновых рецепторов нейронов, расположенных в вентролатеральных ядрах продолговатого мозга. Ослабляя гиперактивность симпатической нервной системы, эти агонисты 11-имидазолиновых рецепторов снижают АД и уменьшают ЧСС. Центральный механизм антигипертензивного действия моксонидина и рилменидина подтверждён результатами экспериментальных исследований. В частности, показано, что моксонидин вызывает значительное снижение АД при непосредственном введении в вентролатеральные ядра продолговатого мозга крыс, но не оказывает антигипертензивного действия у кошек после пересечения спинного мозга. У крыс антагонист I1-имидазолиновых рецепторов эфароксан* при введении в вентролатеральные ядра тормозит антигипертензивное действие моксонидина, вводимого внутривенно. Не исключено, что отчасти антигипертензивное действие моксонидина и рилменидина связано также со стимуляцией α2-адренорецепторов на мембранах нейронов ядер солитарного тракта. До конца не выяснено значение агонизма моксонидина и рилменидина в отношении периферических I1-имидазолиновых рецепторов мембран эпителиальных клеток почечных канальцев и хромаффинных клеток надпочечников (уменьшение реабсорбции натрия, воды и торможение высвобождения катехоламинов).

 

Примечания. «0» - отсутствие существенного эффекта; «+», «++», «+++» - наличие эффектов различной степени выраженности; «-», «--» - противоположные эффекты различной степени выраженности.

Фармакокинетика

Основные показатели фармакокинетики стимуляторов центральных α-адрено- и I1-имидазолиновых рецепторов

 

У больных ХПН наблюдают увеличение периода полувыведения клонидина, моксонидина и метилдопа, что требует уменьшения кратности их приёма или снижения разовых доз. Уменьшение почечного клиренса гуанфацина у больных с различной степенью ХПН не сопровождается увеличением его концентрации в крови, так как увеличено внепочечное выведение препарата, в связи с чем отсутствует необходимость в коррекции режима его дозирования. Для внутривенного введения используют водорастворимый метилдопат гидрохлоридр (этиловый эфир метилдопа, незначительно отличающийся от неё по своим фармакокинетическим свойствам и метаболизму).

 

Общие противопоказания к назначению агонистов α2-адренорецепторов: депрессия, атриовентрикулярная блокада и гиперчувствительность к препарату. Активные заболевания печени служат противопоказанием для применения метилдопа и гуанфацина. Гуанфацин, кроме того, противопоказан больным с тяжёлой почечной недостаточностью, а также во время беременности.

Противопоказания к назначению моксонидина и рилменидина: выраженная депрессия, синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, АВ-блокада II-III степени, тяжёлые заболевания печени, тяжёлая почечная недостаточность. В связи с отсутствием клинического опыта не рекомендуют назначать моксонидин и рилменидин женщинам во время беременности и грудного вскармливания.

Показания к применению и режим дозирования

Препараты этой группы ранее широко использовали для лечения артериальной гипертензии. Следует отметить, что большое количество побочных эффектов, небольшая продолжительность действия и наличие синдрома отмены у клонидина привели к тому, что в настоящее время этот препарат применяют только для купирования гипертонических кризов, а его использование для долгосрочного лечения больных с артериальной гипертензией считают нецелесообразным. Предпочтительнее использование с гипотензивной целью препаратов, имеющих более продолжительное действие, таких, как моксонидин и рилменидин, у которых в многочисленных исследованиях продемонстрирована гипотензивная эффективность. Эти препараты вызывают наименьшее число побочных эффектов при высокой эффективности. К тому же они благоприятно влияют на обмен глюкозы и увеличивают липолиз, в связи с чем их можно считать препаратами первого ряда для длительного лечения артериальной гипертензии у пациентов с сахарным диабетом и ожирением.

 

Клонидин можно применять при мигрени (особенно провоцируемой употреблением шоколада, сыра, цитрусовых), в психиатрической практике для лечения абстиненции при отмене опиатов, этанола (алкоголя), никотина, а также при шизофрении. Иногда клонидин может быть использован для обезболивания в послеоперационном периоде и у онкологических больных. В виде глазных капель клонидин приме-

няют для снижения внутриглазного давления при первичной открытоугольной глаукоме. Наиболее часто используемый режим дозирования препаратов этой группы представлен в табл. 12-4.

Таблица 12-4. Режим дозирования агонистов центральных а2-адренорецепторов и ^-имидазолиновых рецепторов

Клонидин в виде глазных капель назначают по 1-2 капли 0,025% раствора 2-4 раза в день. Гуанфацин назначают однократно на ночь.

При ХПН изменяют режим дозирования метилдопа, метилдопат гидрохлорида, моксонидина и рилменидина в сторону уменьшения дозы. Режим дозирования гуанфацина при ХПН не изменяют.

Взаимодействие

Взаимодействие с другими ЛС препаратов этой группы представлено в приложении 3 (см. @).

2. СИМПАТОЛИТИКИ Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Общее свойство препаратов этой группы - способность уменьшать количество медиатора,поступающего к симпатическим нервным окончаниям, в результате чего резко ослабляется или прекращается передача нервного возбуждения. Резерпин уменьшает выход норадреналина в синаптическую щель за счёт его ускоренного высвобождения из гранул депо пресинаптических нервных окончаний, что способствует его быстрому разрушению МАО. Гуанетидин обладает способностью к накоплению в гранулах симпатических нервных окончаний, высвобождая оттуда норадреналин, который, достигая постсинаптических α-адренорецепторов, вызывает кратковременное (до нескольких часов) повышение АД

Помимо сосудорасширяющего действия симпатолитики могут оказывать угнетающее действие на сердце, снижая сократимость, проводимость и ЧСС.

Резерпин, применяемый в дозе более 1,5 мг, способен оказывать нейролептическое действие, благодаря влиянию на нейрохимические процессы в ЦНС и вызывать депрессию, увеличивать секрецию пролактина.

 

Угнетение резерпином адренергической импульсации приводит к преобладанию холинергических эффектов, проявлением чего служит повышение секреторной и двигательной активности ЖКТ, развитие миоза, снижение внутриглазного давления. У больных, имеющих склонность к бронхоспазму, возможно его развитие.