Биохимия почек

Биохимия почек

Основной функцией почек  является выведение из организма воды и водорастворимых веществ (конечных продуктов обмена веществ) (1). С экскреторной функцией тесно связана функция регуляции ионного и кислотно-основного равновесия внутренней среды организма (гомеостатическая функция). 2). Обе функции контролируются гормонами. Кроме того, почки выполняют эндокринную функцию, принимая непосредственное участие в синтезе многих гормонов (3). Наконец, почки участвуют в процессах промежуточного метаболизма (4), особенно в глюконеогенезе и расщеплении пептидов и аминокислот (рис.1).

Через почки проходит очень большой объем крови: 1500 л в сутки. Из этого объема отфильтровывается 180 л первичной мочи. Затем объем  первичной мочи существенно снижается  за счет реабсорбции воды, в итоге суточный выход мочи составляет 0,5-2,0 л.

Экскреторная  функция почек. Процесс мочеобразования

Процесс мочеобразования  в нефронах складывается из трех этапов.

Ультрафильтрация (гломерулярная или клубочковая фильтрация). В клубочках почечных телец из плазмы крови в процессе ультрафильтрации образуется первичная моча, изоосмотическая с плазмой крови. Поры, через которые фильтруется плазма, имеют эффективный средний диаметр 2,9 нм. При таком размере пор все компоненты плазмы крови с молекулярной массой (М) до 5 кДа свободно проходят через мембрану. Вещества с M < 65 кДа частично проходят через поры, и только крупные молекулы (М > 65 кДа) удерживаются порами и не попадают в первичную мочу. Так как большинство белков плазмы крови имеют достаточно высокую молекулярную массу (М > 54 кДа) и заряжены отрицательно, они удерживаются гломерулярной базальной мембраной и содержание белков в ультрафильтрате незначительно.

Реабсорбция. Первичная моча концентрируется (примерно в 100 раз по сравнению с исходным объемом) за счет обратной фильтрации воды. Одновременно по механизму активного транспорта  в канальцах реабсорбируются практически все низкомолекулярные вещества, особенно глюкоза, аминокислоты, а также большинство электролитов -неорганических и органических ионов (рисунок 2).

Реабсорбция аминокислот  осуществляется с помощью группоспецифичных  транспортных систем (переносчиков).

Кальций- и  фосфат-ионы. Ионы кальция (Са²⁺) и фосфат-ионы почти полностью реабсорбируются в почечных канальцах, причем процесс идет с затратой энергии (в форме АТФ). Выход по Са²⁺ составляет более 99%, по фосфат-ионам — 80-90%. Степень реабсорбции этих электролитов регулируется паратгормоном (паратирином), кальцитонином и кальцитриолом.

Пептидный гормон паратирин (ПТГ), секретируемый паращитовидной железой, стимулирует реабсорбцию ионов кальция и одновременно ингибирует реабсорбцию ионов фосфата. В сочетании с действием других гормонов костной ткани и кишечника это приводит к увеличению уровня ионов кальция в крови и снижению уровня фосфат-ионов.

Кальцитонин, пептидный гормон из С-клеток щитовидной железы, ингибирует реабсорбцию ионов кальция и фосфата. Это приводит к снижению уровня обоих ионов в крови. Соответственно, в отношении регуляции уровня ионов кальция кальцитонин является антагонистом паратирина.

Стероидный гормон кальцитриол, образующийся в почках, стимулирует всасывание ионов кальция и фосфат-ионов в кишечнике, способствует минерализации

костей, участвует в  регуляции реабсорбции ионов  кальция и фосфата в почечных канальцах.

Ионы натрия. Реабсорбция ионов Na⁺ из первичной мочи является очень важной функцией почек. Это высокоэффективный процесс: всасывается около 97% Na⁺. Стероидный гормон альдостерон стимулирует, а атриальный натрийуретический пептид [АНП (ANP)], синтезируемый в предсердии, напротив, ингибирует этот процесс. Оба гормона регулируют работу Na⁺/К⁺-АТФ-азы, локализованной на той стороне плазматической мембраны клеток канальцев (дистального отдела и собирательных трубочек нефрона), которая омывается плазмой крови. Этот натриевый насос выкачивает ионы Na⁺ из первичной мочи в кровь в обмен на ионы К⁺.

Вода. Реабсорбция воды — процесс пассивный, при котором вода всасывается в осмотически эквивалентном объеме вместе с ионами Na⁺. В дистальной части нефрона вода может всасываться только в присутствии пептидного гормона вазопрессина (антидиуретического гормона, АДГ), секретируемого гипоталамусом. АНП ингибирует реабсорбцию воды. т. е. усиливает выведение воды из организма.

За счет пассивного транспорта всасываются ионы хлора (2/3) и мочевина. Степень реабсорбции определяет абсолютное количество веществ, остающихся в моче и экскретируемых из организма.

 

Реабсорбции глюкозы из первичной мочи - энергозависимый процесс, сопряженный с гидролизом АТФ. Вместе с тем он сопровождается сопутствующим транспортом ионов Na⁺ (по градиенту, так как концентрация Na⁺ с первичной моче выше, чем в клетках). По аналогичному механизму всасываются также аминокислоты и кетоновые тела.

Процессы реабсорбции  и секреции электролитов и неэлектролитов локализованы в различных отделах почечных канальцев.

Секреция. Большинство веществ, подлежащих выведению из организма, поступают в мочу за счет активного транспорта в почечных канальцах. К таким веществам относятся ионы H⁺ и К⁺, мочевая кислота и креатинин, лекарственные вещества, например пенициллин.

Органические  составляющие мочи (рисунок 3)

Основную часть органической фракции мочи составляют азотсодержащие вещества, конечные продукты азотистого обмена. Мочевина, образующаяся в печени. является переносчиком азота, содержащегося в аминокислотах и пиримидиновых основаниях. Количество мочевины непосредственно связано с метаболизмом белка: 70 г белка приводит к образованию ~30 г мочевины. Мочевая кислота служит конечным продуктом обмена пуринов. Креатинин, который образуется за счет спонтанной циклизации креатина, является конечным продуктом обмена веществ в мышечной ткани. Поскольку суточное выделение креатинина является индивидуальной характеристикой (оно прямо пропорционально мышечной массе), креатинин может использоваться как эндогенное вещество для определения скорости гломерулярной фильтрации. Содержание в моче аминокислот зависит от характера питания и эффективности работы печени. В моче присутствуют также производные аминокислот (например, гиппуровая кислота). Содержание в моче производных аминокислот, входящих в состав специальных белков, например гидроксипролина, присутствующего в коллагене, или 3-метилгистидина, входящего в состав актина и миозина, может служить показателем интенсивности расщепления этих белков.

Составными компонентами мочи являются образующиеся в печени конъюгаты с серной и глюкуроновой кислотами, глицином и другими полярными  веществами.

В моче могут присутствовать продукты метаболической трансформации  многих гормонов (катехоламинов, стероидов, серотонина). По содержанию конечных продуктов можно судить о биосинтезе этих гормонов в организме. Белковый гормон хориогонадотропин (ХГ, M 36 кДа), образующийся в период беременности, попадает в кровь и обнаруживается в моче иммунологическими методами. Присутствие гормона служит показателем беременности.

Желтую окраску моче придают урохромы — производные  желчных пигментов, образующихся при  деградации гемоглобина. Моча темнеет  при хранении за счет окисления урохромов.

Неорганические  составляющие мочи (рисунок 3)

В моче присутствуют катионы Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺ и NH₄⁺, анионы Cl^-, SO₄^2- и НРО₄^2- и в следовых количествах другие ионы. Содержание кальция и магния в фекалиях существенно выше, чем в моче. Количество неорганических веществ в значительной степени зависит от характера питании. При ацидозе может сильно повыситься экскреция аммиака. Выведение многих ионов регулируется гормонами.

Изменения концентрации физиологических компонентов и появление патологических составляющих мочи используются для диагностики заболеваний. Например, при диабете в моче присутствуют глюкоза и кетоновые тела (приложение).

 

Гормональная регуляция  мочеобразования 

Объем мочи и содержание ионов в ней регулируется благодаря  сочетанному действию гормонов и  особенностям строения почки. На объем суточной мочи оказывают влияние гормоны:

АЛЬДОСТЕРОН и ВАЗОПРЕССИН (механизм их действия обсуждался ранее).

ПАРАТГОРМОН - гормон паращитовидной железы белково-пептидной природы,  (мембранный механизм действия, через  цАМФ) также влияет на удаление солей из организма.  В почках он  усиливает канальцевую реабсорбцию Са⁺² и Mg⁺², увеличивает экскрецию К⁺, фосфата, HCO₃^- и уменьшает экскрецию H⁺ и NH₄⁺. В основном это происходит благодаря снижению канальцевой реабсорбции фосфата. Одновременно в плазме крови увеличивается  концентрация  кальция. Гипосекреция  паратгормона приводит к обратным явлениям - увеличению содержания фосфатов в плазме крови и к снижению  содержания Ca⁺² в плазме.

ЭСТРАДИОЛ - женский половой  гормон. Стимулирует синтез 1,25-диоксивитаминаD₃, усиливает реабсорбцию кальция и фосфора в почечных канальцах.

 

Гомеостатическая функция  почек

1) водно-солевой  гомеостаз

Почки  участвуют  в  поддержании  постоянного количества воды путем  влияния  на  ионный   состав  внутри-  и   внеклеточных жидкостей. Около 75 % ионов натрия, хлора и воды реабсорбируется из клубочкового фильтрата в проксимальном канальце благодаря упомянутому АТФазному механизму.  При этом активно реабсорбируются только ионы натрия,  анионы перемещаются благодаря электрохимическому градиенту, а вода реабсорбируется пассивно и изоосмотически.

2)участие почек  в регуляции кислотно-щелочного  равновесия 

Концентрация ионов  Н⁺ в плазме и в межклеточном пространстве составляет около 40 нМ. Это соответствует величине рН 7,40. рН внутренней среды организма должен поддерживаться постоянным, так как существенные изменения концентрации прогонов не совместимы с жизнью.

Постоянство величины рН поддерживается буферными системами плазмы, которые могут компенсировать кратковременные нарушения кислотно-основного баланса. Длительное рН-равновесие поддерживается с помощью продукции и удаления протонов. При нарушениях в буферных системах и при несоблюдении кислотно-основного баланса, например в результате заболевания почек или сбоев в периодичности дыхания из-за гипо- или гипервентиляции, величина рН плазмы выходит за допустимые пределы. Уменьшение величины рН 7,40 более, чем на 0,03 единицы, называется ацидозом, а повышение — алкалозом

Происхождение протонов. Существуют два источника протонов — свободные кислоты пищи и серосодержащие аминокислоты белков, полученные с пищей кислоты, например, лимонная, аскорбиновая и фосфорная, отдают протоны в кишечном тракте (при щелочном рН). В обеспечение баланса протонов наибольший вклад вносят образующиеся при расщеплении белков аминокислоты метионин и цистеин. В печени атомы серы этих аминокислот окисляются до серной кислоты, которая диссоциирует на сульфат-ион и протоны.

При анаэробном гликолизе в мышцах и эритроцитах глюкоза превращается в молочную кислоту, диссоциация которой приводит к образованию лактата и протонов. Образование кетоновых тел — ацетоуксусной и 3-гидроксимасляной кислот — в печени  также приводит к освобождению протонов, избыток кетоновых тел ведет к перегрузке буферной системы плазмы и снижению рН (метаболический ацидоз; молочная кислота → лактацидоз, кетоновые тела → кетоацидоз ). В нормальных условиях эти кислоты обычно метаболизируют до СО₂ и Н₂О и не влияют на баланс протонов.

Поскольку  для  организма  особую  опасность  представляет ацидоз,  в почках имеются специальные механизмы борьбы с ним:

а) секреция Н⁺

Этот механизм включает в себя процесс образования СО₂  в метаболических реакциях, протекающих в клетках дистального канальца; затем образование Н₂СО₃ под действием карбоангидразы; дальнейшую диссоциацию ее на Н⁺ и НСО₃^- и обмен ионов Н⁺ на ионы Na⁺. Затем натрий и бикарбонатные ионы диффундируют в кровь, обеспечивая ее подщелачивание. Этот механизм проверен в эксперименте - введение ингибиторов карбоангидразы приводит к усилению потерь натрия с вторичной мочой и прекращается подкисление мочи.

б) аммониогенез

Активность  ферментов  аммониогенеза в почках особенно высока в условиях ацидоза.

      К   ферментам  аммониогенеза   относятся  глутаминаза   и  глутаматдегидрогеназа:

в) глюконеогенез

Протекает в печени и  в почках. Ключевой фермент процесса  - почечная пируваткарбоксилаза.   Фермент наиболее активен  в кислой среде  - этим он  отличается от такого же печеночного фермента.  Поэтому при ацидозе в  почках происходит активация карбоксилазы и кислореагирующие  вещества (лактат,  пируват)  более  интенсивно  начинают превращаться в глюкозу, не обладающую кислыми свойствами.

Этот механизм важен  при ацидозе, связанном с голоданием (при недостатке углеводов или  при общем недостатке питания). Накопление кетоновых тел, которые по своим  свойствам являются кислотами - стимулирует  глюконеогенез. А это способствует улучшению кислотно-щелочного состояния и одновременно снабжает организм глюкозой. При полном голодании до 50% глюкозы крови образуются в почках.

При  алкалозе  -  тормозится  глюконеогенез, (в результате изменения  рН  угнетается  ПВК-карбоксилаза) тормозится секреция протонов, но одновременно усиливается гликолиз и увеличивается образование пирувата и лактата.

Метаболическая функция  почек