Индивидуальное течение
наследственной болезни у каждого больного,
даже при самой строгой оценке на идентичность
мутаций как этиологического фактора,
не вызываемой сомнений. Не бывает двух
одинаковых больных, страдающих одним
и тем же заболеванием. Для наследственных
заболеваний в той же мере характерен
клинической полиморфизм, как и для ненаследственных.
Полиморфизм наследственных болезней
выражается в разном времени появления
симптомов или начала заболевания, разной
степени выраженности болезненных проявлений,
неодинаковых сроках летальных исходов.
Вариации в проявлении наследственных
болезней не ограничены только клиническими
характеристиками. Они выражаются также
в колебаниях значений биохимических,
иммунологических и других показателей,
которые входят в общее понятие фенотипа.
Генные болезни.
Как видно из самого определения,
этологическим фактором генных болезней
являются генные мутации. У человека примерно
75 тысяч генов, и каждый ген вследствие
мутации может обуславливать другое строение
белка. Следовательно, количество наследственных
болезней генной природы очень велико.
Вопрос 23
Спонтанные мутации возникают
под влиянием естественных мутагенов
экзо-или эндогенного происхождения, без
специального (целенаправленного) вмешательства
человека. Спонтанные мутации возникают,
например, в результате действия химических
веществ, образующихся в процессе метаболизма;
воздействия естественного фона радиации
или УФ-излучения; ошибок репликации и
т.д.
Индуцированные мутации вызваны
направленным воздействием факторов внешней
или внутренней среды. Индуцированный
мутационный процесс может быть контролируемым
и неконтролируемым.
- Контролируемые мутации
возникают, например, в эксперименте
с целью изучения механизмов
мутагенеза и/или его последствий.
- Неконтролируемые мутации,
например при случайном выбросе радиоактивных
элементов в среду обитания.
За всю историю своего развития
человечество накопило (главным образом
за счет естественного мутационного процесса)
так называемый генетический груз, проявляющийся
в наследственных, генетически обусловленных
заболеваниях.
Генетическая адаптация популяций
человека к возрастающему загрязнению
биосферы мутагенными факторами принципиально
невозможна.
Больше шансов на
выход из генетического кризиса
имеют биологические виды с
высокой численностью особей, с
быстрой сменяемостью поколений,
например микроорганизмы.
Главная опасность загрязнения
окружающей среды мутагенами, как полагают
генетики, заключается в том, что их
многократное и длительное контактное
действие приводит к возникновению мутаций
- стой¬ких изменений в генетическом материале.
С накоплением мутаций клетка приобретает
способность к бесконечному делению и
мо¬жет стать основой развития онкологическо¬го
заболевания (раковой опухоли). Процесс
развития мутаций мо¬жет быть растянут
на годы. Например, резкое увеличение количества
людей с лейкозами среди жителей Хиросимы
и Нагасаки, подвергшихся атомной бом¬бардировке,
отмечалось только через 8 лет. Другим
примером может служить хи¬мический мутаген
бензопирен - компо¬нент табачного дыма
и угольной смолы. По данным статистики
для курильщиков, чья дыхательная система
постоянно кон¬тактирует с бензопиреном,
вероятность возникновения рака легкого,
в основе ко¬торого лежат мутации, резко
возрастает не сразу, а через 10 -20 лет курения.
Мутагенными свойствами обладают не только
различного типа излучения, но и многие
химические соединения .Употребление
в пищу растений, грибов и ягод, собранных
вблизи автомагистра¬лей, может привести
к пищевому отравле¬нию свинцом, а через
несколько лет эф¬фект может проявиться
в виде мутации.
Меры защиты
Такая возможность существует,
но она связана с решением сложнейших
проблем. Пример тому — поиск путей защиты
продуктов питания и здоровья человека
от мутагенов, поступающих в окружающую
среду в результате использования пестицидов
и минеральных удобрений, играющих важную
роль в повышении урожайности сельскохозяйственных
культур.
Самый радикальный путь — предотвращение
мутагенного загрязнения окружающей среды.
На этом пути наиболее эффективно
изъятие выявленных скринингом
заведомо мутагенных химических соединений
и замена их безвредными (нейтральными,
генетически неактивными аналогами).
Снижение химических веществ,
используемых в хозяйстве, медицине, быту.
профилактика отрицательных
эффектов мутагенов среды путем раннего
выявления наследственных дефектов (во
внутриутробном периоде методом амниоцентеза)
и последовательного осуществления генетического
мониторинга.
Но заменить и изъять из окружающей
среды реально лишь наиболее высокомутагенные
факторы, а вот обладающие малой интенсивностью
мутагенеза вещества будут существовать
всегда. Немыслимо удаление из биосферы
и мутагенов естественного происхождения.
Примером одного из таких слабых
мутагенов является кофеин, ставший ныне
распространенным элементом окружающей
среды. Большая часть его поступает не
с лекарственными препаратами, а с чаем,
кофе, тонизирующими напитками. И при ежедневном
употреблении кофе или чая (а тем более
и того и другого), в организме человека
постоянно поддерживается определенная
концентрация кофеина (скорость его деградации
— 15 процентов в час)
Вот почему в перспективе важную
роль в защите наследственности человека
от мутагенов окружающей среды будут играть
антимутагены — химические соединения,
нейтрализующие мутаген до его взаимодействия
с молекулой ДНК (протекторы) и снимающие
эффекты поражения ДНК (репараторы), вызванные
мутагенами. Такие вещества имеются в
живой природе (в частности, в растениях),
а также среди созданных человеком химических
соединений, и могут быть синтезированы
требуёмые.
Антимутагены можно будет использовать
в качестве пищевых добавок и лекарств.
Антимутагенные свойства обнаружены и
среди известных фармацевтических препаратов,
в частности, ряд витаминов (например,
С и Е) проявляет такой эффект, и это создает
перспективу для профилактики и защиты.
Найдены антимутагены и в пищевых продуктах
растительного происхождения (в некоторых
видах зелени, овощей).
Несомненно, глубокая научная
разработка проблемы антимутагенеза позволит
в ближайшем будущем иметь эффективную
защиту от мутагенов окружающей среды
— среды обитания человека. Однако стратегический
путь защиты генофонда планеты заключается
в рационализации природопользования,
в выработке дальнейших мер по охране
окружающей среды.
Вопрос 24
Репарация генетическая
— процесс устранения генетических повреждений
и восстановления наследственного аппарата,
протекающий в клетках живых организмов
под действием специальных ферментов.
Различают 3 системы репарации генетического
материала: эксцизионная репарация (репарация
путём «вырезания»), фоторепарация и пострепликативная
репарация.Механизм эксцизионной репарации
заключается в ферментативном разрушении
изменённого участка молекулы ДНК с последующим
восстановлением на этом отрезке нормальной
последовательности нуклеотидов.
Такой механизм включает следующие этапы
:
а) разрыв спирали ДНК у
места повреждения при участии эндонуклеаз;
б) удаление поврежденного
участка с запасом в обе стороны с помощью
эндонуклеаз;
в) синтез при участии
ДНК-полимеразы на месте дефекта
нормального участка ДНК;
г) «сшивание» последнего
с образовавав-шимися концами спирали
ДНК при помощи фермента ДНК-лигазы (восстановление
непрерывности ДНК).
Пострепликативная репарация
«включается» тогда, когда эксци-зионная
репарация «не справляется» с устранением
всех повреждений, возникших в ДНК до её
репликации. При репликации во второй
спирали ДНК возникают бреши - однонитевые
пробелы, соответствующие изменённым
нуклеотидам первой спирали. Бреши заполняются
участками цепи с нормальной последовательностью
нуклеотидов уже в ходе пострешгикативной
репарации при участии ДНК-полимеразы.Фоторепарация
заключается в расщеплении ферментом
(дезоксирибо-пиримидинфотолиазой), активируемым
видимым светом, циклобутановых димеров,
возникающих в ДНК под действием ультрафиолетового
излучения. Фотореактивация, уменьшение
повреждающего действия ультрафиолетового
излучения на живые клетки при последующем
воздействии на них ярким видимым светом.
Ф. открыта в 1948 И. Ф. Ковалевым (СССР), А.
Келнером и Р. Дульбекко (США) в результате
опытов, проведённых на инфузориях парамециях,
коловратках, конидиях грибов, бактериях
и бактериофагах.
В основе Ф. лежит ферментативное
расщепление на мономеры пиримидиновых
димеров, образующихся в ДНК под влиянием
ультрафиолетового излучения.
Рекомбинационная репарация.В
случае сильного повреждения ДНК - образования
двуцепочечных разрывов, обширных однонитевых
брешей, сшивок между цепочками - функционирует
система рекомбинационной репарации,
при которой поврежденная ДНК исправляется
за счет рекомбинации с полноценной копией
генетического материала, если та присутствует
в клетке. Межцепочечные сшивки, вызванные
бифункциональными алкилирующими агентами
( цисплатин , иприты , псоралены ) репарируются
по пути рекомбинационной репарации. SOS-репарация:
В клетках Е. coli сигналом для индукции
SOS-репарации служит замедление синтеза
ДНК. Ответом на этот сигнал является ингибирование
клеточного деления, индукция эксцизионной
репарации с длинными вырезаемыми фрагментами
и затем — рекомбинационной репарации.
По-видимому, непосредственным стимулом
к запуску механизмов SOS-репарации служит
накопление одноцепочечных разрывов ДНК,
индуцирующее протеазную активность белка
RecA который специфически взаимодействует
с белком LexA -репрессором для генов rec (В,
С, Е, F,J) и uvr B. Разрезание белка LexA приводит
к снятию репрессии и запуску синтеза
белковых продуктов указанных выше генов.
Кроме того, разрезание белка LexA приводит
к кратковременному увеличению его синтеза
в клетке, поскольку данный белок является
репрессором собственного гена (аутогенный
контроль). Далее в результате работы репарационных
систем происходит уменьшение количества
одноцепочечных разрывов в ДНК, тем самым
снижается индуцирующий SOS-репарацию сигнал,
белок RecA теряет протеазную активность,
и механизмы SOS-репарации выключаются.
Считается, что нарушение механизмов репарации
ДНК в целом приводит к различным патологическим
процессам, в число которых входят канцерогенез,
дефекты развития и старение. На сегодняшний
день известен ряд наследственных заболеваний,
причиной которых служат нарушение репарации
ДНК. Дефекты системы эксцизионной репарации
нуклеотидов приводят к возникновению
пигментной ксеродермы , синдрома Кокейна
и трихотиодистрофии . Наследственный
неполипозный рак толстой кишки может
вызываться мутациями некоторых генов
системы репарации гетеродуплексов. Многие
синдромы предрасположенности к онкологическим
заболеваниям - ретинобластома , семейный
аденоматозный полипоз ит.п. - связаны
с нарушениями систем ответа на повреждение
ДНК.
Вопрос 25
Цитоплазматическая наследственность это мутации, затрагивающие материал
не ядерных ДНК, например, митохондрий
или пластид.
Обычно во всех моделях
эволюционных и селекционных процессов
рассматривают изменения ядерных генов
под воздействием мутаций и отбора и почти
полностью игнорируют роль изменчивости
элементов цитоплазмы. Однако в последние
годы накопилось много данных, позволяющих
пересмотреть это представление.
Генетическая информация
цитоплазмы локализована в хлоропластах
и митохондриях и в основном обеспечивает
процессы фотосинтеза и дыхания.
Геном пластид (пластом)
представляет кольцевая молекула ДНК,
содержащая 120160 тысяч пар нуклеотидов.
У двух видов (табака и печеночницы)
установлено, что пяастидная ДИК имеет
информацию о четырех различных хлоропластпых
рРНК, 3031 тРНК, 55 белках, есть также инвертированные
повторы. Разные пластиды (хлоропласта,
хромопласты и амилопласты) в пределах
одного организма имеют одинаковые ДНК.
Пластиды могут содержать разное количество
копий пластома — от 1020 в пластидах корней
и зрелых хлоропластах, до 1000 — в молодых
хлоропластах и амилопластах.
Геном митохондрий
организован сложнее и разнообразнее.
У животных его размер составляет 1617 т.
п.н., у грибов — 7578 т. п.п., у высших растений
— от 250 до 2500 т. п.н. Содержит информацию
о митохондриапьных белках, рРНК, тРНК,
субъединицах цитохрома Соксидазы, АТФазного
комплекса и т. д. Как и у хлоропластов
белки, кодируемые мтДНК, часто входят
в состав сложных белковых комплексов,
часть единиц которых синтезируется под
контролем ядра. В отличие от пластома
митохондриальная ДНК не представлена
большим числом копий.
Для изучения цитоплазм
этической изменчивости используют алло
плазматические формы растений. Такие
формы содержат геном одной и цитоплазму
другой растений. Создают их методом длительных
возвратных, так называемых насыщающих,
скрещиваний, поскольку и пластиды, и митохондрии
наследуются по материнской линии.