Гіперчутливість: загальний огляд

Гіперчутливість: загальний огляд

Певні форми антигена при повторному контакті з організмом можуть викликати реакцію, специфічну в своїй основі, але що включає неспецифічні клітинні і молекулярні чинники гострої запальної дії . Це явище надмірного або неадекватного прояву реакцій набутого імунітету називають гіперчутливістю.

Реакції гіперчутливості можуть провокуватися багатьма антигенами, і причини їх у різних людей різні.

Відомо дві форми підвищеної реактивності: гіперчутливість негайного типу, що включає три типи гіперчутливості (типи I, II і III) і гіперчутливість сповільненого типу (IV-го) типа . На практиці типи гіперчутливості необов'язково зустрічаються порізно.

Якщо гіперчутливість негайного типу обумовлена гуморальними імунними механізмами, то гіперчутливість сповільненого типу -клеточными. Проте для деяких реакцій гіперчутливості така класифікація не підходить, оскільки механізм їх комплексний. При цьому, як для гіперчутливості, обумовленої IgE (тип I)так і для розвитку різних форм захворювань, пов'язаних з IgG (типи II і III)критичне значення мають дози і спосіб проникнення антигена в організм.

Гиперчувствительность немедленного типа (типи I, II і III) виявляється при участі антител які цитофильны по відношенню до тучным клеткам і базофилам - продуцентам медиаторов воспаления . гіперчутливість сповільненого типу (четвертий тип) реалізується з допомогою Т-клеток воспаления (ТН1) як основних эффекторов реакції, таких, що забезпечують накопичення в зоні запалення макрофагов .

Вперше гіперчутливість сповільненого типу спостерігав німецький бактеріолог Р.Кох в кінці XIX століття: введення туберкульозних бацил в шкіру зараженого туберкульозом тварини викликало через 1-2 діб сильне місцеве запалення з утворенням гранулем, тоді як у інтактних тварин така ін'єкція приводила лише до дуже слабкої короткочасної реакції.

У 1902 р. Шарль Ріше і Поль Портье, вивчаючи антитоксичний імунітет до отрути морської анемони, описали феномен анафилактического шока . Повторне внутрішньовенне введення заздалегідь імунізованим собакам отрути в кількості, значно меншій летальної дози, приводило до розвитку гострої системної реакції, що виявляється в спазмі судин, колапсі і загибелі тварин. Введення отрути в шкіру імунізованою твариною провокувало тільки місцеву реакцію запалення.

В той же час Моріс Артюс, працюючи з нетоксичними формами антигена, описав одну з форм місцевої алергічної реакції. Перша ін'єкція такого антигена в шкіру або не викликала реакції, або вона була дуже слабка. Повторне введення того ж антигена у ряді випадків приводило до інтенсивної інфільтрації місця ін'єкції поліморфноядерними лейкоцитами, геморагічної реакції, некрозу судин.

Ще один феномен, пов'язаний з алергічною реакцією, був виявлений при широкому застосуванні кінських антидифтерійних і антиправцевих сироваток для лікування відповідних захворювань. Введення значної кількості цих сироваток на пізніх етапах лікування іноді приводило до системної реакції, температури, що супроводжується підвищенням, висипанням, кропив'янкою, а у ряді випадків поразкою суглобів і нирок. Це явище отримала назва сывороточной болезни оскільки пов'язано з утворенням антитіл до білок сироватки, що вводиться.

Здатність розвивати ці алергічні реакції в інтактному організмі можна ініціювати за допомогою перенесення сироватки від хворих донорів. Причому сенсибілізований подібним способом реципієнт при введенні вирішуючої дози алергену розвине таку ж швидку відповідь підвищеної чутливості, що і донор сироватки.

Якщо гіперчутливість негайного типу передається за допомогою сироватки, то гіперчутливість сповільненого типу в інтактному організмі можна викликати тільки при адоптивном перенесенні життєздатних лимфоидных клеток від сенсибілізованого донора; при цьому час розвитку реакції сповільненого типу у пасивно сенсибілізованого рецепиента дорівнює, як і у донора, 1-2 добам.

Ці перші результати ясно указували на те, що в основі двох форм підвищеної чутливості лежать різні механізми.

Гіперчутливість III типу

Гіперчутливість III типу розвивається при утворенні великої кількості иммунных комплексов або при порушенні їх елімінації ретикулоендотеліальною системою. Иммунные комплексы утворюються при будь-якій гуморальній відповіді (кожній зустрічі антигенів з антитілами до них) і зазвичай ефективно руйнуються мононкулеарными фагоцитами після активації комплемента але іноді зберігаються протягом тривалого часу, стаючи патогенетичним чинником. І зв'язано це, в першу чергу, з розмірами агрегатів. Достатньо крупні комплекси після взаємодії з комплементом засвоюються фагоцитами і потім виводяться з організму. В той же час малі комплекси, що утворюються в умовах надлишку антигена, можуть сорбувати в різних органах і тканинах. Пошкодження, що розвиваються в результаті, опосредуемые комплементом і эффекторными клітками, називають болезнью иммунных комплексов або реакціями гіперчутливості III типу. Крупні слаборозчинні комплекси також можуть відкладатися в тканинах при недостатності комплементу.

Таким чином гиперчувствительность III типа реалізується в умовах, коли розчинні антигены сироватки взаємодіють з антителами до них з утворенням агрегатів ( иммунных комплексов ) у певних тканинних ділянках.

Хвороби, обумовлені утворенням імунних комплексів, можна розділити на три великі групи:

- пов'язані з персистенцією інфекції

- пов'язані з аутоіммунними захворюваннями і

- пов'язані з вдиханням антигенного матеріалу.

У першому випадку поєднання хронічної інфекції із слабкою гуморальною відповіддю приводить до постійного утворення імунних комплексів і в конце-концов до їх відкладення в тканинах (при проказе  малярии  геморрагической лихорадке денге  вирусном гепатите і стафилококковом эндокардите ).

При аутоіммунних захворюваннях хвороба імунних комплексів обумовлена безперервною продукцією антитіл до аутоантигенів (хвороби з такою етіологією включають ревматоидный артрит  системную красную волчанку (СКВ) і полимиозит ).

При вдиханні антигенного матеріалу імунні комплекси можуть утворитися на поверхні порожнин (наприклад, в легенів при повторному вдиханні антигенних компонентів актиноміцетів, а також антигенів рослинного або тваринного походження; до хвороб з такою етіологією відносяться легочное заболевание фермера  легочное заболевание голубевода ).

В умовах, коли організм має передіснуючі IgG-антитела, а специфічний антиген проникає в шкіру, розвивається локальний запальний процес, що отримав назву реакции Артюса . При високому рівні сироваткових антитіл преципітат утворюється в місці проникнення антигена в організм. Шкірні реакції характеризуються поліморфноядерною інфільтрацією отеком і эритемой що досягають максимуму через 3-8 ч. Комплекс, що утворюється в тканинних шарах, активує систему комплемента внаслідок чого накопичуються компоненти С5а  С3а - медиаторы воспаления . Вони, у свою чергу, забезпечують початок локальної запальної відповіді, підсилюючи проникність судин. Як наслідок у вогнищі запалення накопичуються нейтрофилы  тромбоциты збільшується об'єм рідини. Як і будь-яка інша запальна відповідь, реакція Артюса носить захисний характер, що перешкоджає проникненню антигена у внутреннии області організму.

Введення в інтактний організм великої кількості чужорідного білка часто приводить до розвитку особливої форми підвищеної чутливості - сывороточной болезни . В даний час специфічну антисироватку коней використовують в основному для лікування осіб, пострадавших від укусу отруйних змій. Залежно від видової приналежності змій такі антисироватки називаються анти-кобрин, анти-гурзин і так далі Крім того, до ери антибіотиків, антисироватка застосовувалася для боротьби з інфекційними захворюваннями. Лікувальний ефект таких антисироваток безперечний. Проте паралельно із захистом від патогенов або отрут виникають ускладнення, пов'язані з процесом імунізації пацієнтів чужорідними білками введеної антисироватки. В результаті ін'єкції антисироватки починається утворення антитіл класу IgG до чужорідних білок (у представлених прикладах - до білок сироватки коня). Антитіла, що утворилися, взаємодіють з білковими антигенами, що залишилися після ін'єкції, утворюючи комплекси антиген:антитело. Патогенетична дія комплексу виявляється в підвищенні температури тіла, лихородке, кропив'янці, шкірного свербіння, протеїнурії. Стан підвищеної чутливості проходить без яких-небудь рецидивів, як тільки антиген повністю элиминируется з організму.

Існують експериментальні моделі всіх трьох типів хвороб імунних комплексів.

1.Ефект хронічної хвороби імітує сироваткова хвороба, що викликається ін'єкціями чужорідного антигена.

2. Аутоіммунні захворювання розвиваються у мишей NZB/NZW.

3. Моделлю місцевого пошкодження є реакція Артюса.

До интепретации результатів, що отримуються на експериментальних моделях, необхідно підходити з обережністю, враховуючи, що еритроцити гризунів і кроликів позбавлені C3b-рецепторов (CR1) які легко зв'язують імунні комплекси після фіксації ними комплементу. У приматів же ці рецептори присутні на еритроцитах.

Передбачається, що найбільш важливим чинником відкладення імунних комплексів в тканинах служить збільшення судинної проникності. Генетичний деффект, сприяючий утворенню низкоаффинных антитіл, цілком може бути також одній з причин, що обумовлюють формування дрібних комплексів. Недостатність комплементу (низький рівень його компонентів) може бути наслідком його вичерпання, викликаного хворобою імунних комплексів, або природженим станом (наприклад, при дефіциті C2 ). Відкладення імунних комплексів найймовірніше в тих структурах, де є високий артеріальний тиск і турбулентний потік крові.

Прикладами алергічних реакцій типу III можуть служити астматический бронхит сільськогосподарських робочих болезнь голубеводов і легочный аспергиллез при якому вдихувані антигени викликають підвищену продукцію антитіл; реакції на інтенсивне вивільнення антигена при загибелі мікробів, обумовлене хіміотерапією проказы або сифилиса а також пошкодження суглобів при ревматоидном артрите .

Утворення комплексів - це швидкий процес, і тривале захворювання спостерігається лише при персистенції антигена унаслідок хронічної інфекції або аутоіммунної патології. Так гломерулонефрит виникає при системной волчанке  стрептококковой инфекции  малярии або паразитарной инвазии ; нейрологическая патология при системному вовчаку; подострый склерозирующий панэнцефалит і узелковый полиартериит викликаються вирусом гепатита B а геморрагический шок - при інфекції вирусом Денге .

  Медіатори алергічних реакцій: загальна характеристика

Є два основні класи хімічних медіаторів, відповідальних за реакції гиперчувствительности немедленного типа . Первичные (предсуществующие) медиаторы аллергических реакций є молекулами, які вже накопичені в гранулах тучных клеток і базофилах і починають секретуватися в эстрацеллюлярную середовище відразу після контакту клітки з антигеном. Ці медіатори представлені чотирма основними видами молекул:

- вазоактивными аминами - гистамином  серотонином ;

- хемотаксическими чинниками для гранулоцитов 

- ензимами і

- протеогликанами - гепарином у тучных клетках і хондроитинсульфатом у базофилах .

Вторичные медиаторы аллергических реакций є молекулами, що синтезуються de novo після контакту огрядних кліток, базофілів або інших кліток запалення з антигеном.

В основному, вторинні медіатори представлені похідними ліпідів і включають лейкотриены і фактор, активирующий тромбоциты .

Гістамін - медіатор алергічних реакцій

Мішенями одного з головних медіаторів алергічних поразок - гистамина - є гладка мускулатура, кровоносні судини, деякі екзокринні залози, лейкоцити.

Події, що приводять до розвитку цих різних форм алергічних реакцій, розвиваються у декілька етапів ( рис. 16.1 ). Схильний до алергії організм вже має сенсибілізовані специфічними IgE-антителами тучные клетки . Попередня сенсибілізація пройшла при первинному контакті з алергеном і не мала наслідків у вигляді розвитку реакційного стану. Той же самий алерген при повторному проникненні в організм взаємодіє з тими, що передіснують IgE . Перехресне зчеплення алергену з IGE забезпечує надходження іонів Са2+ всередину клітки, внаслідок чого клітка активується, і з внутріклітинних гранул вивільняється гістамін, який взаємодіє з відповідними рецепторами, представленими на клітках-мішенях.

Основним проявом патогенетичної дії гістаміну є різке скорочення гладкої мускулатури. Подібне скорочення відповідальне, зокрема, за бронхоспазм при астме або анафилактическом шоке . Вплив гістаміну на судинну систему виявляється головним чином в поразці ендотеліальних кліток. Вони звужуються під дією гістаміну, оголяючи судинну стінку, що сприяє підвищеній проникності крупних молекул в позасудинну область.

Серотонін - медіатор алергічних реакцій

Серотонін - похідне триптофана - є одним з основних нейромедіаторів центральної нервової системи. Патогенетична дія на організм, схожа з гистамином  (див. " Гистамин - медиатор аллергических реакций ") надає і серотонин . У людини активність цього з'єднання спостерігається тільки у відношенні тромбоцитов і кліток тонкого кишечника. Серотонін відноситься до медіаторів запалення. Роль серотоніна в аллергических реакциях немедленного типа незначна. Серотонін вивільняється з тромбоцитів при їх агрегації і викликає нетривалий бронхоспазм.

Карциноиды найчастіше секретують серотонін. Як показано на рис. 95.2 субстратом для синтезу серотоніна служить триптофан який пухлинні клітки захоплюють з крові. Карциноид здатний переробити до половини всього триптофану, що поступає з їжею. В результаті триптофану може не вистачити для синтезу белков і никотиновой кислоты (витамина РР) . Тому у хворих з множинними метастазами нерідко наголошуються симптоми белковой недостаточности і пеллагры .

Серотонін стимулює секрецію і пригнічує всмоктування в кишечнику, а також підсилює перистальтику. Вважають, що саме високий рівень серотоніна служить причиною поноса при карциноидном синдромі. Крім того, серотонін стимулює проліферацію фібробластів і утворення колагенових волокон, отже, він може запускати або прискорювати фиброз очеревини і ендокарду.