Шпаргалка по "Истории медицины"

1 Каждый  нуклеотид содержит 3 химически различных  компонента: гетероциклическое азотистое  основание, моносахарид (пентозу)  и остаток фосфорной кислоты.  В состав нуклеиновых кислот  входят азотистые основания двух  типов: пуриновые - аденин (А), гуанин (G) и пиримидиновые - цитозин (С), тимин (Т) и урацил (U). Пентозы  в нуклеотидах представлены либо  рибозой (в составе РНК), либо  дезоксирибозой (в составе ДНК). Пентозу  соединяет с основанием N-гликозидная  связь, Нуклеиновые кислоты по  своему строению относят к  классу линейных полимеров. Остов  нуклеиновой кислоты имеет одинаковое  строение по всей длине молекулы  и состоит из чередующихся  групп - пентоза-фосфат-пентоза-

2 Первичная  структура ДНК - порядок чередования  дезоксирибонуклеозидмонофосфатов (дНМФ) в полинукпеотидной цепи. Каждая  фосфатная группа в полинукпеотидной  цепи, за исключением фосфорного  остатка на 5'-конце молекулы, участвует  в образовании двух эфирных  связей с участием 3'- и 5'-углеродных  атомов двух соседних дезоксирибоз, поэтому связь между мономерами  обозначают 3', 5'-фосфодиэфирной. Концевые  нуклеотиды ДНК различают по  структуре: на 5'-конце находится  фосфатная группа, а на 3'-конце  цепи - свободная ОН-группа. Эти концы  называют 5'- и 3'-концами. В каждом  мономере нуклеиновой кислоты  присутствует остаток фосфорной  кислоты. При рН 7 фосфатная группа  полностью ионизирована, поэтому  in vivo нуклеиновые кислоты существуют  в виде полианионов (имеют множественный  отрицательный заряд). Остатки пентоз  тоже проявляют гидрофильные  свойства. Азотистые основания почти  нерастворимы в воде, но некоторые  атомы пуринового и пиримидинового  циклов способны образовывать  водородные связи. Первичная структура  РНК - порядок чередования рибонуклеозидмонофосфатов  (НМФ) в полинуклеотидной цепи. В РНК, как и в ДНК, нук-леотиды  связаны между собой 3',5'-фосфодиэфирными  связями. Концы полинуклеотидных  цепей РНК неодинаковы. На одном  конце находится фосфорилированная  ОН-группа 5'-углеродного атома, на  другом конце - ОН-группа 3'-углеродного  атома рибозы, поэтому концы называют 5'- и 3'-концами цепи РНК. Гидроксильная  группа у 2'-углеродного атома  рибозы делает молекулу РНК  нестабильной. Так, в слабощелочной  среде молекулы РНК гидролизуются  даже при нормальной температуре,  тогда как структура цепи ДНК  не изменяется. Основные типы  РНК . В цитоплазме клеток присутствуют 3 типа рибонуклеиновых кислот - транспортные  РНК (тРНК), матричные РНК (мРНК) и рибосомальные РНК (рРНК). Они  различаются по первичной структуре,  молекулярной массе, конфор-мации,  продолжительности жизни и, самое  главное, по функциональной активности.Транспортные  РНК (тРНК) Пространственную структуру  любых тРНК, независимо от различий  в последовательности нук-леотидов, описывают универсальной моделью  "клеверного листа" (рис. 4-10). В  каждой молекуле тРНК есть  участки цепи, не участвующие  в образовании водородных связей  между нуклеотидными остатками.  К ним, в частности, относят  участок, ответственный за связывание  с аминокислотой на 3'-конце молекулы  и антикодон - специфический триплет  нуклеотидов, взаимодействующий  комплементарно с кодоном мРНК. Матричные РНК (мРНК) Первичная  структура всех мРНК, независимо  от уникальности их кодирующей  последовательности, имеет одинаковое  строение 5'- и З'-концов. Так, на 5'- конце присутствует модифицированный  нуклеотид 7-метилгуанозин-5'-трифосфат  (кэп). Несколько десятков нуклеотидов  отделяют кэп от инициирующего  кодона, обычно это триплет -AUG-. За кодирующим участком следует  один из терминирующих кодонов  -UGA-, -UUA-, -UAG-. На 3'-конце большинства  мРНК присутствует последовательность  нуклеотидов из 100-200 аденозинмонофосфатных  остатков. Рибосомальные РНК (рРНК) Рибосомальные РНК имеют многочисленные  спирализованные участки. Различают  рРНК - 5S, 5,8S, 28S и 18S (S - коэффициент  седиментации). Рибосомальные РНК  содержат несколько модифицированных  нуклеотидов, чаще всего это  метилированные производные азотистых  оснований или рибозы (2'-метилрибоза). рРНК образуют комплекс с белками,  которые называют рибосомами. Каждая  рибосома состоит из двух субъединиц - малой (40S) и большой (60S). Субъединицы  рибосом различаются не только  набором рРНК, но и количеством  и структурой белков (рис. 4-12).

3 Вторичная  структура ДНК. В 1953 г. Дж. Уотсоном  и Ф. Криком была предложена  модель пространственной структуры  ДНК. Согласно этой модели, молекула  ДНК имеет форму спирали, образованную  двумя полинуклеотидными цепями, закрученными относительно друг  друга и вокруг общей оси.  Двойная спираль правозакрученная, полинуклеотидньхе цепи в ней  антипараллельны (рис. 4-6), т.е. если  одна из них ориентирована  в направлении 3'→5', то вторая - в направлении 5'→3'. Поэтому на  каждом из концов молекулы  ДНК расположены 5'-конец одной  цепи и 3'-конец другой цепи. Последовательность нуклеотидов  одной цепи полностью комплементарна  последовательности нуклеотидов  второй цепи. Поэтому, согласно  правилу Чаргаффа (Эрвин Чаргафф  в 1951 г. установил закономерности  в соотношении пуриновых и  пиримидиновых оснований в молекуле  ДНК), число пуриновых оснований  (А + G) равно числу пиримидиновых  оснований (Т + С). Комплементарые  основания уложены в стопку  в сердцевине спирали. Между  основаниями двухцепочечной молекулы  в стопке возникают гидрофобные  взаимодействия, стабилизирующие двойную  спираль. Третичная структура  ДНК (суперспирализация ДНК) Каждая  молекула ДНК упакована в отдельную  хромосому. В диплоидных клетках  человека содержится 46 хромосом. Общая  длина ДНК всех хромосом клетки  составляет 1,74 м, но она упакована  в ядре, диаметр которого в  миллионы раз меньше. Чтобы расположить  ДНК в ядре клетки, должна быть  сформирована очень компактная  структура. Компактизация и суперспирализация  ДНК осуществляются с помощью  разнообразных белков, взаимодействующих  с определёнными последовательностями  в структуре ДНК. Все связывающиеся  с ДНК эукариотов белки можно  разделить на 2 группы: гисгоновые  и негистоновые белки. Комплекс  белков с ядерной ДНК клеток  называют хроматином.Вторичная структура  РНК Молекула рибонуклеиновой  кислоты построена из одной  полинуклеотидной цепи. Отдельные  участки цепи РНК образуют  спирализованные петли - "шпильки", за счёт водородных связей  между комплементарными азотистыми  основаниями A-U и G-C. Участки цепи  РНК в таких спиральных структурах  антипараллельны, но не всегда  полностью комплементарны, в них  встречаются неспаренные нуклеотидные  остатки или даже одноцепочечные  петли, не вписьюающиеся в двойную  спираль. Наличие спирализованных  участков характерно для всех  типов РНК.Третичная структура  РНК - Одноцепочечные РНК характеризуются  компактной и упорядоченной третичной  структурой, возникающей путём взаимодействия  спирализованных элементов вторичной  структуры. Так, возможно образование  дополнительных водородных связей  между нуклеотидными остатками,  достаточно удалёнными друг от  друга, или связей между ОН-группами  остатков рибо-зы и основаниями.  Третичная структура РНК стабилизирована  ионами двухвалентных металлов, например ионами Mg2+, связывающимися  не только с фосфатными группами, но и с основаниями.

4 В 40-50-х  годах XX столетия опытами с  мечеными изотопами удалось выяснить  происхождение атомов пуринового  ядра при синтезе пуринов de novo. Было установлено, что в  формировании кольца принимают  участие аминокислоты Асп, Гли,  Глн, СО2. Сборка пуринового гетероцикла  осуществляется на остатке рибозо-5-фосфата  при участии различных доноров  углерода и азота.Первая специфическая  реакция образования пуриновых  нуклеотидов - перенос амидной  группы с образованием 5-фосфорибозил-1 -амина (рис. 10-4). Эту реакцию катализирует  фермент амидофосфорибозилтрансфераза. При этом формируется β-N-гликозидная  связь. Затем к аминогруппе  5-фосфорибозил-1-амина присоединяются  остаток глицинаПечень - основное  место образования пури-новых  нуклеотидов, откуда они могут  поступать в ткани, не способные  к их синтезу: эритроциты, ПЯЛ  и частично мозг. пиримидиновое  кольцо синтезируется из простых  предшественников: глутамина, СО2 и  аспарагиновой кислоты и затем  связывается с рибозо-5-фосфатом.

10) Молекулярные болезни связанные  с нарушением обмена нуклеотидов. 

Нарушение обмена пиримидиновых нуклеотидов  
 
Оротацидурия – наследственное заболевание связанное с утратой двух ферментов пути синтеза пиримидинов – оротат-фосфорибозилтрансферазы и оротидиндекарбоксилазы (I тип) или только отсутствием оротидиндекарбоксилазы (II тип). В детском возрасте для больных характерны отставание в развитии, мегалобластическая анемия, оротовая ацидурия, подверженность инфекциям. Организм испытывает «пиримидиновый голод». С мочой при заболевании I типа может выделяться до 1,5 г в сутки оротовой кислоты, что в 1000 раз превышает норму. Вместе с тем, заболевание легко поддается лечению уридином.

 
Нарушение обмена пуриновых нуклеотидов  
Подагра 
Мочевая кислота, являясь конечным продуктом распада пуринов, выделяется из организма с мочой. При усиленном образовании мочевой кислоты в тканях организма развивается гиперурикемия. Это состояние может быть вызвано наследственными дефектами обмена пуринов, например, нарушением реутилизации пуриновых азотистых оснований (синдром Леша-Наийхана), а также наблюдается при заболеваниях крови, почек, отравлениях свинцом и других состояниях. Гиперурикемия часто приводит к развитию подагры. Это заболевание характеризуется отложением кристаллов солей мочевой кислоты (уратов) в суставах(преимущественно плюснефалангового большого пальца) и вокруг них, в мягких тканях, местах прикрепления связок, сухожилий. Постепенно развивается полиартрит и появляются подагрические узлы. Хронический подагрический артрит приводит к деформации сустава. При отложении кристаллов в почках развивается мочекаменная болезнь. Подагрой страдают 0,3% – 1,7% взрослого населения. Мужчины болеют в 20 раз чаще женщин. Для лечения подагры используют аллопуринол – структурный аналог гипоксантина. Аллопуринол блокирует ксантиноксидазу и уменьшает образование мочевой кислоты.

Гиперурикемия

Синдром Лёша-Нихена - тяжёлая форма гиперурикемии, которая наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой, и проявляется только у мальчиков.

Болезнь вызвана полным отсутствием  активности гипоксантин-гуанинфоефорибозилтранс-феразы и сопровождается гиперурикемией с  содержанием мочевой кислоты  от 9 до 12 мг/дл, что превышает растворимость  уратов при нормальном рН плазмы. Экскреция  мочевой кислоты у больных  с синдромом Лёша-Нихена превышает 600 мг/сут и требует для выведения  этого количества продукта не менее 2700 мл мочи.

У детей с данной патологией в  раннем возрасте появляются тофусы, уратные  камни в моче-выводящих путях  и серьёзные неврологические  отклонения, сопровождающиеся нарушением речи, церебральными параличами, снижением  интеллекта, склонностью к нанесению  себе увечий (укусы губ, языка, пальцев).

В первые месяцы жизни неврологические  расстройства не обнаруживаются, но на пелёнках отмечают розовые и оранжевые  пятна, вызванные присутствием в  моче кристаллов мочевой кислоты. При  отсутствии лечения больные погибают в возрасте до 10 лет из-за нарушения  функции почек.

Полная потеря активности аденинфосфорибозилтрансферазы  не столь драматична, как отсутствие гипоксантин-гуанинфосфорибозилгрансферазы, однако и в этом случае нарушение повторного использования аденина вызывает гиперурикемию и почечнокаменную болезнь, при которой наблюдается образование кристаллов 2,8-дигидроксиаденина.

Ксантинурия – наследственная энзимопатия, связанная с дефектом ксантиноксидазы, что приводит к нарушению катаболизма пуринов до мочевой кислоты. В плазме крови и моче может наблюдаться 10-ти кратное снижение уровня мочевой кислоты, но увеличивается в 10 и более раз экскреция ксантина и гипоксантина. Основное клиническое проявление – образование ксантиновых конкрементов, величиной до нескольких миллиметров, коричневого цвета, сравнительно мягкой консистенции. Постепенно может развиться патология почек.

11) Виды передачи генетической  информации . Молекулярная догма.

Принципиально важным свойством генетической информации является ее способность к переносу (передаче) как в пределах одной  клетки, так и от родительской клетки к дочерним либо 
между клетками разных индивидуумов в процессах клеточного деления и размножения организмов. Что касается  направлений внутриклеточного переноса генетической информации, то в случае ДНК-содержащих организмов они связаны с процессами репликации молекул ДНК, т.е. с копированием информации , либо с синтезом молекул РНК 
(транскрипцией) и образованием полипептидов (трансляцией). Как известно, каждый из указанных процессов осуществляется на основе принципов матричности и комплементарности. Сложившиеся представления о переносе генетической информации по схеме ДНК — РНК — белок 
принято называть «центральной догмой» молекулярной биологии. Наряду с этим (наиболее 
распространенным) направлением переноса, который иногда обозначают как «общий перенос», 
известна и другая форма реализации генетической информации («специализированный 
перенос»), обнаруженная у РНК-содержащих вирусов. В этом случае наблюдается процесс, 
получивший название обратной транскрипции, при котором первичный генетический материал 
(вирусная РНК), проникший в клетку-хозяина, служит матрицей для синтеза комплементарной 
ДНК с помощью фермента обратной транскриптазы (ревертазы), кодируемой вирусным геномом. 
В дальнейшем возможна реализация информации синтезированной вирусной ДНК в обычном 
направлении. Следовательно, специализированный перенос генетической информации осуществляется по схеме РНК — ДНК —РНК - белок.

12)Биосинтез  днк- репликация. Общий принцип  матричного синтеза: сущность  полукоснервативного механизма  репликации: условия, ферменты. Представление  о молекулярном механизме биосинтеза  днк.

Расшифровка структуры молекулы ДНК помогла  объяснить и принцип ее репликации (удвоения) в клетке. Этот принцип  состоит в том, что каждая из двух полинуклеотидных нитей молекулы ДНК  служит в качестве программы (матрицы) для синтеза новой (комплементарной) нити. В результате 
на основе одной двухцепочечной молекулы образуются две одинаковые двухцепочечные молекулы, в каждой из которых одна цепочка является старой, а другая — новой (вновь синтезированной). Такой принцип репликации ДНК был назван полуконсервативным. В соответствии с этим принципом нуклеотидная последовательность матричной (родительской) нити считывается в направлении 3'— 5', тогда как синтез новой (дочерней) нити идет в направлении 5' — 3'. Поскольку две комплементарные цепочки родительской молекулы ДНК являются антипараллельными, то синтез новой полинуклеотидной цепочки на каждой из них идет в противоположном направлении. Механизм репликации ДНК является достаточно сложным и, по всей вероятности, различается в случае организмов, содержащих относительно небольшие по размерам молекулы ДНК в замкнутой (кольцевой) форме (многие вирусы и бактерии), и эукариот, клетки которых имеют молекулы огромных размеров, находящиеся в линейной (незамкнутой) форме. Небольшая кольцевая молекула ДНК представляет собой одну структурную единицу репликации (репликон), имеющую единственную точку начала (инициации) репликации (О-пункт, состоящий примерно из 300 нуклеотидов), в которой начинается процесс расхождения (расплетания) двух нитей родительской молекулы и матричного синтеза комплементарных 
копий (реплик) дочерней ДНК. Этот процесс продолжается непрерывно по длине копируемой структуры и заканчивается в этом же репликоне образованием двух молекул «полуконсервативного» типа. В больших линейных молекулах ДНК эукариот имеется много 
точек начала репликации и соответствующих им репликонов (от нескольких сотен до десятков 
тысяч), т. е. такая ДНК является полирепликонной.

При рассмотрении современных представлений  о механизме репликации ДНК эукариот можно 
условно выделить три последовательных этапа этого процесса, происходящего в репликоне, в 
каждом из которых принимают участие те или иные белки (ферменты).

Первый этап связан с быстрым  раскручиванием двух полинуклеотидных нитей спирализованной 
молекулы ДНК на определенном ее участке (в границах работающего репликона) и с их 
разделением путем разрушения водородных связей между парами комплементарных оснований. 
При этом образуются два одноцепочечных фрагмента родительской молекулы, каждый из 
которых может выступать в роли матрицы для синтеза комплементарной (дочерней) нити.