Шпаргалка по "Фармакологии"

Вопрос№ 1.

Психофармакотерапия – это отрасль, сформировавшаяся на стыке психиатрии и фармакологии, изучающая проблемы разработки, механизмов воздействия психотропных препаратов, их клинических проявлений, побочных эффектов и осложнений.

Психофармакология изучает, как с помощью лекарств можно  влиять на наше самочувствие, настроение и умственную деятельность.

Вопрос № 2.

История психофармакологии

Современная психофармакология  берет свое начало с 40-х годов XX в., когда для лечения всех психических  расстройств стали применять  антигистаминные вещества с выраженным седативным действием. Среди них  основным препаратом считался прометазин (фенегран). Последовавший затем переворот в психофармакологии связан с именем французского ученого P.Chapentier, который в 1950 г. синтезировал первый нейролептик — хлорпромазин. В 1952 г. H.Laborit показал, что хлорпромазин имеет значительно более выраженное центральное действие, чем все известные в то время лекарственные средства, в том числе прометазин. В первых работах H.Laborit характеризовал хлорпромазин как мощный стабилизатор вегетативной нервной системы. Позже он обнаружил уникальное свойство хлорпромазина — его способность специфически влиять на симптоматику психоза.

J.Delay и P.Deniker в 1952 г. ввели понятие "нейролитической терапии", в связи с чем препаратам с антипсихотической активностью было дано название "нейролитики". Двумя годами позже H.Steck (1954) обнаружил, что при применении хлорпромазина возникают нейротропные побочные эффекты в виде паркинсоноподобных гиперкинетических и акинетических нарушений. Эти наблюдения дали основание J.Delay и P.Deniker изменить название группы лекарственных средств, к которой относился хлорпромазин, — "нейролитики" стали называться "нейролептиками". Второй важнейший нейролептик галоперидол появился в 1958 г. Он был разработан P.Janssen в Бельгии.

В России хлорпромазин был синтезирован также в 50-х годах М.Н.Щукиной во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте Минмедпрома СССР под названием "аминазин" и подробно фармакологически изучен М.Д.Машковским. В психиатрической клинике хлорпромазин впервые был применен и изучен на кафедре психиатрии Центрального института усовершенствования врачей, которой руководил в 1954 г. А.В.Снежневский. В ходе дальнейшего изучения различных нейролептиков А.В.Снежневский разработал дифференцированные показания к их применению и ввел в практику систему поддерживающей нейролептической терапии. В последующем Г.Я.Авруцким и его сотрудниками был разработан ряд методик сравнительного исследования новых нейролептиков. Благодаря усилиям этих ученых, а также многих других исследователей, нейролептики в нашей стране, как и во всей мировой психиатрии, заняли ведущее место в психиатрической лечебной практике.

История антидепрессантов началась в 1957 г. с обнаружения антидепрессивных свойств у некоторых противотуберкулезных препаратов. Использовать этот "побочный" эффект для лечения депрессии  предложил N.Kline. По современным представлениям о механизме действия эти антидепрессанты могли быть отнесены к группе ингибиторов моноаминоксидазы (МАО).

В этот же период были выявлены антидепрессивные свойства у веществ, химически сходных  с хлорпромазином, трициклических антидепрессантов (имипрамин и др.). В 1955 г. швейцарский психиатр R.Kuhn получил положительные результаты при лечении имипрамином больных шизофренией, а в 1958 г. — эндогенной депрессией. Механизм антидепрессивного действия препаратов этой группы был установлен и описан в 1960 г. американским исследователем J.Axelrod. Он показал, что нейрохимической основой антидепрессивного действия трициклических препаратов является прямое влияние этих веществ на пресинаптический захват серотонина и норадреналина в синапсах нейронов ЦНС и получил за это исследование Нобелевскую премию. В последующем появились другие антидепрессанты.

Первый оригинальный отечественный  антидепрессант — азафен, как и аминазин, был разработан в лаборатории, возглавляемой М.Н.Щукиной и в упоминавшемся ранее институте изучен М.Д.Машковским. Позднее М.Д.Машковский создал тетрациклический антидепрессант — пирлиндол (пиразидол).

В 1954 г. R.Sternbach синтезировал первый бензодиазепиновый транквилизатор — хлордиазепоксид, высокую терапевтическую активность которого в отношении тревоги в том же году обнаружил F.Berger. Первый отечественный транквилизатор феназепам был создан позднее — в 1970 г. А.В. Богатским, Ю.И. Вихляевым и Т.А. Клигуль в лаборатории В.В. Закусова Института фармакологии АМН СССР. В условиях психиатрической клиники он был подробно исследован в 1979 г. Г.Я. Авруцким и Ю.А.Александровским. К новому поколению транквилизаторов, появившихся в 80-е годы, относятся препараты с направленным действием: с преобладанием гипнотического эффекта (триазолам, золпидем), анксиолитического действия в сочетании с элементами антидепрессивного эффекта (алпразолам).

Еще одна группа психотропных лечебных средств — нормотимиков связана с открытием в 1949 г. антиманиакальных свойств лития. Это сделано австралийским психиатром J.Cade. Позднее M.Schou (1967) и K.Baastrup (1968) выявили профилактические свойства лития, выражающиеся в его способности сглаживать аффективные колебания при биполярных аффективных расстройствах. В России соли лития были применены уже в 1959 г. М.Е.Вартаняном в Институте психиатрии Министерства здравоохранения СССР. В качестве профилактического средства они стали систематически использоваться с 1971 г. Затем подобные свойства были выявлены у некоторых антиконвульсантов — карбамазепина и солей вальпроевой кислоты.

Первый симпатомиметик — амфетамин — был синтезирован в 1935 г. Он до сих пор иногда используется для лечения нарколепсии, как дополнительное средство при лечении депрессии, нарушений поведения у детей. В России в 1971 г. М.Д.Машковским был разработан оригинальный стимулятор сиднокарб, в клиническом исследовании которого приняли участие Г.Я.Авруцкий, Ю.А.Александровский и А. Б. Смулевич.

Группа ноотропных препаратов начала формироваться с 1963 г., когда было выявлено, что некоторые производные ГАМК оказывают особенное, отличное от всех остальных классов психотропных средств, действие на ЦНС, выражающееся в активации когнитивных функций. Позже обнаружилось, что препараты этого ряда способны проявлять защитные свойства в отношении нервных клеток в условиях гипоксии, интоксикации, травматического поражения.

Таким образом, всего за одно десятилетие  было создано 6 важнейших классов  психотропных средств: нейролептики, антидепрессанты  и нормотимики, транквилизаторы, стимуляторы, ноотропы. В настоящее время каждая из представленных групп препаратов значительно расширилась. Многие из новых препаратов имеют значительные преимущества перед родоначальниками, ибо они чаще всего обладают лучшей переносимостью и большей безопасностью. Вместе с созданием и всесторонним изучением психофармакологических средств возникла и интенсивно развивается новая научная дисциплина — психофармакология.

Вопрос № 3.

Лекарственные средства могут  выделяться из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Препараты, слаборастворимые в липидах, выделяются преимущественно почками в неизмененном виде. Препараты, относительно хорошо растворимые в липидах, подвергаются в почках обратному всасыванию эпителием  канальцев и поступают вновь  в систему кровообращения. Такие  вещества выделяются почками лишь после  того, как они путем метаболических превращений образуют хорошо растворимые  в воде (полярные) соединения. Метаболические превращения лекарств в организме  условно делят на два вида процессов  — биотрансформацию и конъюгацию. Под биотрансформацией подразумевают реакции (окисление, восстановление, гидролиз), при которых одна функциональная группа молекулы лекарственного средства превращается в другую или в неполярное соединение вводится полярная группа. К реакциям конъюгации относятся биосинтетические процессы соединения лекарственных средств с эндогенными веществами, например с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, а также с a-аминокислотами или метильным радикалом.  
 
Биотрансформация осуществляется в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и катализируется системой оксидаз. Конъюгация происходит также преимущественно в печени, но вне эндоплазматического ретикулума — в митохондриях или в растворимой фазе. Благодаря биотрансформации и конъюгации повышается гидрофильность лекарственных средств, в результате чего понижается степень их реабсорбции эпителием извитых канальцев почек. Глюкурониды, кроме того, могут секретироваться желчью и кишечным эпителием. Т.о., биологическое значение биотрансформации и конъюгации заключается в подготовке липидорастворимых лекарственных веществ к выведению из организма. При этом обычно происходит ослабление или наступает полная утрата фармакологической активности лекарственных веществ. Однако в процессе биотрансформации метаболиты некоторых препаратов могут становиться активнее исходных лекарств. Так, фтазин и фталазол в процессе метаболизма в организме образуют более активные молекулы норсульфазола и сульфапиридазина. В ряде случаев в результате метаболизма лекарств могут образовываться и токсические продукты. Выведение лекарств из организма происходит не только через почки, но также со слюной и через легкие.  
 
Выведете препаратов с желчью или через стенку желудочно-кишечного тракта можно рассматривать в качестве экскреции или инкреции в зависимости от того, выводится ли препарат с фекалиями или всасывается в кишечнике вновь. В последнем случае существует возможность того, что при вторичном прохождении через печень с кровью воротной вены некоторая часть препарата будет вновь выделяться с желчью (образуется так называемый печеночно-кишечный круг обращения препарата). Такой особенностью Ф. отличаются дигитоксин, рифампицин и ряд других препаратов. 

Фармакокинетические параметры  зависят от состояния организма. На них влияет характер питания, климат, курение и другие факторы. Некоторые  значения параметров генетически детерминированы, например скорость ацетилирования изониазида. Выведение препаратов у новорожденных происходит значительно медленнее, чем у взрослых. Но в течение первых лет жизни скорость элиминации резко возрастает, превышая скорость элиминации у взрослых. В пожилом возрасте скорость элиминации замедляется. Среди различных факторов, влияющих на процессы Ф., можно назвать и биоритмы.  
 
Среди патологических состояний, влияющих на Ф. лекарственных средств, прежде всего следует отметить нарушение выделительной функции почек. Для многих лекарственных средств найдены эмпирические коэффициенты зависимости между показателем выделительной функции почек, с одной стороны, и величиной дозы и интервалов ее введения — с другой. 

Вопрос № 4

ОСНОВНЫЕ МЕДИАТОРНЫЕ  СИСТЕМЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Медиатор (нейротрансмиттер, нейропередатчик) — вещество, с помощью которого нервный сигнал передается через синапс. Медиатор образуется либо в теле нейрона (и попадает в синаптическую бляшку, пройдя через весь аксон), либо непосредственно в синаптической бляшке. В синаптической бляшке молекулы медиатора упаковываются в синаптические пузырьки, в которых они хранятся до момента высвобождения.

во всех пресинаптических окончаниях зрелого нейрона высвобождается один и тот же медиатор (принцип Дейла). Однако в процессе своего развития некоторые нейроны временно синтезируют и высвобождают более одного медиаторного вещества. Предполагают, что каждый нейрон можно отнести к категории либо возбуждающих, либо тормозных («концепция функциональной специфичности»). Однако возбуждающий или тормозной характер действия медиатора определяется свойствами постсинаптической мембраны, а не самого медиатора.

В настоящее время известны следующие вещества, выполняющие  медиаторные функции: ацетилхолин, катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин), аминокислоты (гамма-аминомасляная кислота, глутаминовая кислота, глицин), гистамин, нейроактивные пептиды. Сейчас известно более 30 веществ, выполняющих медиаторные функции.

Нейроны, высвобождающие ацетилхолин, называются холинэргическими нейронами, а катехоламины — адренергическими нейронами.

Некоторые аминокислоты обнаружены в ЦНС в довольно высоких концентрациях, что и вызвало предположение  об их медиаторной функции. Считается, что они используются в системах крупных афферентных путей и эфферентных путей (возбуждающих и тормозных), в отличие от ацетилхолина и катехоламинов, служащих медиаторами преимущественно в периферической и вегетативной нервной системе.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) синтезируется только в нервной  системе из глутаминовой кислоты при посредстве глутаматдекарбоксилазы. Она встречается в ЦНС повсеместно, в самых разных концентрациях. При электофоретическом нанесении гамма-аминомасляная кислота оказывает, как правило, тормозное действие. Существуют данные о том, что эта кислота участвует в пресинаптическом торможении в качестве медиатора в аксо-аксонных синапсах. Некоторые судорожные яды (алкалоид бикукулин, пикротоксин) оказались специфическими антагонистами этой кислоты.

Широко распространенная аминокислота глицин также, видимо, служит медиатором в некоторых случаях  постсинаптического торможения в спинном  мозге. Специфическим антагонистом глицина является стрихнин.

Глутаминовая кислота при электрофоретическом нанесении обладает возбуждающим действием. Так как глутаминовая кислота обнаружена в ЦНС повсюду, весьма вероятно, что она не только является предшественником гамма-аминомасляной кислоты, но, кроме того, сама действует как медиатор.

Гистамин образуется путем  декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Довольно высокие концентрации гистамина обнаружены в гипофизе и в соседнем срединном возвышении гипоталамуса. В остальных отделах ЦНС уровень гистамина очень низок.

Молекулы нейроактивных  пептидов представляют собой более  или мене длинные цепи аминокислот. Предполагается, что вещество, которое  служит медиатором в первичных афферентных  волокнах в спинном мозге, является нейроактивным пептидом.

Некоторые из нейроактивных  пептидов представляют собой нейрогормоны, т.е. вещества, которые высвобождаются из нервных клеток, а затем переносятся кровотоком к их мишеням (не являющимся нейронами). К таким пептидам относятся либерины (рилизинг - гормоны), которые действуют на аденогипофиз, антидиуретический гормон (вазопрессин) и окситоцин, которые синтезируются в гипоталамусе и хранятся в нейрогипофизе.

Еще одна группа пептидов влияет на активность нейронов не через посредство синапсов, а присутствуя в качестве гормонов, например, эндорфины. Такие пептиды называются нейромодуляторами.

Выяснение этапов синаптической передачи пролило свет на способ действия психотропных препаратов. Некоторые из них действуют, либо усиливая, либо ослабляя высвобождение данного медиатора из аксонных окончаний. Например, под действием сильного стимулятора амфетамина в мозге из нервного окончания выделяется дофамин – медиатор, связанный с системами бодрствования и удовольствия. Чрезмерное применение амфетамина приводит к расстройствам мышления, галлюцинациям и мании преследования, т.е. к симптомам, сходными с теми, какие наблюдаются при некоторых формах шизофрении. Следовательно, существует предположение о том, что в основе симптомов шизофрении, возможно, лежит повышенная активность дофаминовых систем мозга. Многие психотропные препараты действуют на уровне постсинаптических рецепторов, имитируя естественные медиаторы. Например, многие галлюциногены сходны по своей структуре с истинными медиаторами: мескалин похож на норадреналин и дофамин (бензольное кольцо), а ЛСД и псилоцибин сходны с серотонином (индольное кольцо). В последние годы в литературе находится все больше подтверждений, что межмедиаторное взаимодействие в ЦНС частично реализуется несинаптическим путём.