Цитокиндердің негізгі топтары, олардың сипаттамалары. Цитокиндік желісі түсінігі

Жоспары

 

• Кіріспе
• Негізгі бөлім
• Цитокиндер туралы түсінік, олардың түрлері.
• Цитокиндерді өндіретін жасушалардың түрлері.
• Цитокиндер рецепторларымен сигналдардың берілуі
• Цитокиндердің клиникада қолданылуы
• Қорытынды
• Қолданылған әдебиеттер

Кіріспе

 

 

 Цитокиндер – (молекулалық массасы 8-80 КДа) аутокринді немесе паракринді әсер ететін ұсақ белоктар. Осы жоғары белсенді молекулалардың түзілуі және босап шығуы аз уақытта жүзеге асады және қатаң реттеледі. Лимфоцитпен синтезделетін пролиферация және дифференцировка реттеушісі болып табылатын цитокиндерді , сонымен қатар иммунды жүйеде лимфокиндер деп те атайды. Олар өзіне (IL) – (Inter аралық leukins – қанның ақ жасушалары) интерлейкиндерді, интерферондарды және стимулдеуші фактор колониясын қосады  IL қанның ақ жасушаларына әсер көрсетеді. Стимулдеуші фактор колониялары гематопоезді стимулдеп, ақ және қызыл қан клеткаларын айналдыру үрдісін стимулдейді. Кейбір цитокиндер жүйке клеткаларының пролиферациясын және гендердің экспрессиясын реттейді. Цитокиндер бірнеше топқа бөлінеді: Гематопоэтин, Интерферон, TNF – туысты молекулалары, иммуноглобулин және хемокин супертуыстастығының мүшелері.

 

Цитокиндер

 

Клеткалық және гуморальды жауап түзетін, клетка аралық механизмдер мен иммунды компонентті клеткалардың дифференцировкасын зерттеген кезде, белокты медиаторларының үлкен тобы ашылды, олар цитокиңдер деп аталады. Олардың 30-дан астам түрлері белгілі.      

Цитокиндердің негізгі биологиялық белсенділігі - иммунды жауапты барлық даму сатыларында реттеу функциональді белсенді  иммунокомпонентті клеткалардың пролиферациясы мен дифференцировкасы, антигенді өндеу және макрофагтардын бетінде иммуногенді түрде ұсыну, антиген сезімтал лимфоциттердің пролиферациясы, иммуноглобулиндер продуценттеріне дейін В- клеткалардың дифференцировкасы, бір изотоптан басқасына иммуноглобулиндер синтезін ауыстыру, цитотоксикалык Т-клеткалардың ізашаларының эффекторларға дейін пісіп жетілуін қамтамаеыз ету, макрофагтардың цитотоксикалық әсерін индукциялау. Кейбір цитокиндер кабыну реакциясына және ісік клеткаларының элиминациясында айқындала түсетін жедел фазалы жауапқа белсенді түрде қатысады.

 

Цитокиндер – иммунды  жүйенің әртүрлі класстары бір-бірімен  ақпарат алмасып, қорғаныс координациясын жүзеге асырады. Клетканың бетіндегі  рецепторларға әсер етуші  цитокиндер «цитокин ортасы» - ауысып отыратын сигналдар  матрицасы болып табылады. Әртүрлі  тіндерде өзінің сау «цитокинді ортасы»  болады. Цитокиндердің бірнеше түрі табылған.

Циткиндер – лимфоциттер  өздерімен және де фагоциттермен  әрекеттескенде басты маңызды элемент  болып табылады. Т-хелпер цитокині әртүрлі  клеткалардың жұмысын координациялауға көмектеседі. 1970 ж. интерлейкиндер ашылғаннан бері 20 биологиялық белсенді заттар табылған .

 

  Цитокиннің басты биологиялық активтілігі - дамудың барлық этапындағы иммунды жауаптың реттелуі. Толығымен осы үлкен топ әр түрлі үрдістерді қамтамасыз етеді:

• Функциональды белсенді иммунокомпонентті клеткалардың пролиферациясымен дифференцировкасы.
• Хемотаксис антиген экспрессиясы және әр түрлі маркерлердің өзгеруі.
• Иммуноглобулин синтезінің қайта қосылуы.
• Макрофагтардың цитотоксикалық қасиетінің индукциясы.
• Қабыну ошағының қалыптасуы.

Цитокиндер – (молекулалық массасы 8-80 КДа) аутокринді немесе паракринді әсер ететін ұсақ белоктар. Осы жоғары белсенді молекулалардың түзілуі және босап шығуы аз уақытта жүзеге асады және қатаң реттеледі. Лимфоцитпен синтезделетін пролиферация және дифференцировка реттеушісі болып табылатын цитокиндерді , сонымен қатар иммунды жүйеде лимфокиндер деп те атайды.

Өндіріші жасушалар	Цитокиндердің қоздырғыштары	Өндірілу кинетикасы	Өндірілетін цитокиндер
Моноциттер		Бір сағаттың ішінде мРНК түзіледі 6-14 сағаттан кейін секрециялық ең жоғары деңгейі	Ил-1 ИЛ-10,12,15,ГМ-КСФ,Г-КСФ,М-КСФ
Т-хелперлер 1	Антиген\митогенді арқылы байланыстыру	5-8 сағаттан кейін мРНК түзіледі 10-48 сағаттан кейінгі цитокиндердердің секрециялық ең жогарғы деңгейі	ИЛ-1,ИЛ-10,12,15, ГМ-КСФ, Г-КСФ,М-КСФ,МТФ
Т-хелперлер 2	Антиген-митогенді+ИЛ-4 арқылы байланыстыру	5-8 сағаттан кейін мРНҚ түзіледі, 24-48 сағаттан кейінгі цитокиндердің ең жоғарғы деңгейі	ИЛ-3,4,5,6,9,10,13,ГМ-КС,хемотаксиндер

 

Цитокиндерді өндіретін жасушалардың негізгі түрлері

 

Стромалық  жасушалар

 

Тікелей туйісу,бактериал-

дық, өнімдер

 

Бір сағаттың ішінде мРНК түзіледі

3-4сағаттың кейін секрециялық

Ең жоғары деңгейі

 

ГМ-КСФ,Г-КСФ,М-КСФ,

М-КСФ,ИЛ-6,7,8,11

 

Бактерериялар және олар-

дың өнімдерері

                    

 Цитокидер бірнеше топқа бөлінеді:

 

Интерлейкиндер

 

Интерферондар

 

Ісік некроздаушы  факторлар

 

Колониястимулдаушы

факторлар

 

Хемокиндер

Интерферон 

 

  Интерферон — табиғаты белок болып келетін организмнің қорғаныс заттары. Вирустардың торшаға енуіне жауап ретінде омыртқалылар торшалары өндіреді. Интерферон негізгі үш түрін ажыратады: лейкоциттік (а), фибробластық (Р) және иммундық (ү). Интерферон организмнің арнайы емес әр жақты қорғаныс, төзімділік факторы болып есептелінеді. Зақымданғаннан кейін интерферон организмде бірнеше сағаттан кейін пайда болады да, адам мен жануарлардың табиғи сауығуына көмектеседі. Интерферон вирустарға қарсы әр жақты әрекеті бар. Интерферон «вирусқа қарсы емес» бірнеше маңызды — қатерлі ісікке қарсы, радиопротекторлы, иммунды модульдық және т. б. әсерлері табылған. Интерферон және оның индукторлары терінің ұшық, грипп және басқа да тыныс ауруларының және қатерлі ісік туғызатын вирустардың өсіп-көбеюуіне кедергі жасайды, сонымен қатар организмнің иммундық қабілетін күшейтеді.

Интерлейкиндер

 

Интерлейкин-1	Адам хромосомалар саны 2ші жұбы,салмағы 15000-17000д, ИЛ-1а, ИЛ-1в,өндірушілері-моноциттер мен мокрофагтар
Интерлейкин-2	Белсендірілген Т-хелперлермен өндірілетін Т-лимфоциттер мен NK-жасушаларының, азырақ көлемде В-лимфоциттердің, өсу және пісіп жетілу факторы болып келеді,Ісікке қарсы тұрақты медиатор.
Интерлейкин-3	жасушалары болып,көбінесе, жас,соның ішінде, көпқабілетті қан түзу бастапқы жасушалары келеді.
Интерлейкин-4	Макарофактардың қызметін басып, олардың ИЛ-1,ИЛ-6 және  ІНФ өнімін төмендетін ,ИЛ-4 қабынуға қарсы әсер келотіреді.
Интерлейкин-5	Әсерлерлерінің  көлемі тар Тх2-нің өнімі.Ол В-лимфоциттер  мен эозинофилдердің өсу және пісіп жетілу факторлары болып келеді,жергілікті иммунитті дамытып IgА-ның өнімін жоғарылатады,паразитарлық инвазиялар мен ісік өсуіне қарсы Эозинофилдерді қоздырады.
Интерлейкин-6	Фибробластармен,макрофагтармен өндірілетән полилфукнкционалдық цитокин болып.Биологиялық әсерінің спектрі бойынша ИЛ-1 және ІНФ-а ларға жақын,қабынудың,жүйе аралық әрекеттесулерге қатысты.
Интерлейкин-7	Сүйек кемігінің стромалық жасушалары,тимустың,көк бауырдың, Бүйректің жасушалары,макрофактар өндіреді.
Интерлейкин-8	ИЛ-8 хемоаттрактант және активатор ретінденегізгі нейтрофилдерге әсер келтіреді ИЛ-8 серпіліс ошағына Т-лимфоциттер мен бозофилдердің хемотаксисін қамтамасыз етеді.

Интерлейкин-9	Мес жасушаларының және белсендірілген Т-хелперлердің өсу факротлары болып табылады.30000-40000 Д молекула салмағы.
Интерлейкин-10	Иммундық жауаптың гумаралдық негіздерін дамытады,гелминтерге қарсы қорғаныч пен организімнің аллергиялық ,рективтілікті қамтамасыз етеді.
Интерлейкин-11	ИЛ-6 сияқты,өндіруші жасушаларының сааны көбеюін шақырады.
Интерлейкин-12	Цитотоксикалық жасушалардың индукторы жіне цитокиндердін өнімінің стимуляторы.
Интерлейкин-13	Макророфагтар моноциттер өндіретін қабынуға цитотоксикалық өнімін жне цитоулағыштпрын тежейді.
Интерлейкин-14	Зәрде В-лимфоциттердің және белсендірілген В-лимфоциттердің  көбеюіне ықпал етеді
Интерлейкин-15	Макрофактар өндіреді.

Интерлейкин-16	ИЛ-16-ның анти-АИВ-белссенділігі бар екні жақында делелденеді.Бұл эффект CD-4 ақызы рецептор ретінде ИЛ-16 мен әсерлесе алады.
Интерлейкин-17	ИЛ-17 қабыну цитоокині сиякты қызмет көрсетеді.
Интерлейкин-24	Молекулык салмағы -35000 д.Мелоноциттермен,NK-жасушаларымен,В-лимфоциттерімен және Т-лимфрциттерімен  кейбір субпопуляцияларыммен өндіріледі.
Интерлейкин-25	Цитлокиндердіің өнімін,тіндердің регенерациясын,шырыштың бөлінуін және тыныс алу рекактивтілігін белсендіреді.
Интерлейкин-26	Ил-20 ИЛ-19 сиякты
Интерлейкин-27-30	Дентритті жасушаларымен, макрофагтарымен ,эндотелиалды жасушалармен және плозмоциттерімен өндіріледі.
Интерлейкин-28-29	Вирустарға  қарсы иммунды жауапқа қатысады.І және МНС антигендердін экспрессиялын күшейтеді.
Интерлейкин-31	Полиморфты ядролық лейкоциттерді, моноциттерді және Т-лимфоцитерді қабыну ошактарына аттандыруға қатысады.
Интерлейкин-32	Ил-1 тұқымдасынын өкілі.

Цитокиндер рецепторларымен  сигналдардың берілуі

 

  Цитокиндер гемопоэтикалық клеткалардың  пролиферациясы және дифференцировкасының реттеушілері болып табылады және цитокиндер рецепторларының активациясы арқылы әсер етеді. Бұл рецепторлардың жеке кинозды домендері жоқ, дегенмен, тирозин қалдықтарымен фосфорилизденеді. Осы фосфорилиздену себебі Jak  тирозиназалар болып табылады. Олар циткиндердің рецепторларымен ассоцирленген, бірақ цитокиндердің әсерінен рецепторлар агрегирленбей олар белсенді емес трансфосфорилирлену арқылы агрегациядан кейін  Jak  белсендіріледі. Белсендірілген Jak рецепторлардың цитоплазмалық бөлімінде көптеген тирозиндерді фосфорлайді. STAT  жалпылама атымен белгілі белоктарымен танымал белок молекулалары енді осы фосфотирозиндермен қосылады (Signal Transducers and activators of transcription).

  
 
IFN  және басқа цитокиндер:  
активация жолдарының қиылысуы.  

 

  Көптеген IFN – индуцирленетін гендер экспрессиясы басқада цитокиндермен стимулденеді: ИЛ (ИЛ-3; ИЛ-4; ИЛ-5; ИЛ-6; ИЛ-10); ісіктер некроз факторымен (TNF); өсудың тромбоцитарлы факторы (PDGE); өсудің эпидермальды факторы (EGE);  гранулоцит-макрофаг колонистимулдеуші факторы (GM-CSF) және т.б.

  Осы цитокиндермен индукция STAT факторларының активациясы арқылы жүреді. Осы топтың белоктары аминқышқылды кезектестігі және молекулярлы массасы жағынан ұқсастықтары болады. GAS пен бөлшектік гомологиясы бар сайт арқылы STAT факторлары мен индуцирленетін цитокиндер өзара байланысады, мысалы, APRE немесе IL-6RE IL-6-ға және SIE сайты өсу факторына арналған .

  ДНК элементтерімен ұқсас туыстық факторлардың өзара байланысы нәтижесінде әртүрлі цитокиндермен гендердің активациясы жолдарының қиылысуы болады.

SH₂ – доменмен өзара байланысады, гомо – және гетеродимерлер түзе отырып, GAS  тәрізді элементтермен әрқалай байланыса алатындай. Мұндай элементтер өзіндік полиндромды таныстырылады. Өзара әсерлесу сайттың полиндромды элементтерінің арақашықтығына тәуелді: n=5 сайт STAT  тұқымдасының барлық таныструшыларымен байланыса алады. N=4 STAT3 пен байланысса, n=6 – IL-4 STAT пен байланыса алады.

  IFN – гамма басқа да цитокиндермен бірге Th1 – клеткасының және цитотоксикалық Т-лимфоциттердің белсенділігінің регуляциясына бірге қатысады. ИЛ-2 Т және В – лимфоциттерінің пролиферативті және дифференцирлеуші жауабын активтентірсе, IFN – гамма лимфоциттердің пролиферативті жауабын ингибирлейді. В – лимфоцит тәрізді Т – лимфоциттерде жетілуге қатысады, сонымен қатар осы рецепторларды апликациясы арқала ИЛ-2-ге сезімталдығын жоғарлатады.

Цитокиндер: гормональды   
сигналды өткізу механизмі

 

Гематопоэтикалық  цитокиндер  тұқымдасының рецепторларына СТГ рецепторы мен пролактин рецепторларының қосылуы және бұларға жататын эритропоэтикалық  гранулоцит колониясының өсу факторлары, гранулоцит және макрофаг колониясының өсу факторлары және интердейкиндердің , СТГ және пролактиннің белсенділігін экспериментальды мәліметтер бойынша теориялық базаға әкеледі. Осыған байланысты әртүрлі цитокиндер гормональды  сигналды өткізудің спецификалылығын қамту механизмі туралы сұрақ туындатады.

  Мысалы, тышқандарда STAT1 генінің өшірілуі интерферон сигналының тежелуіне әкелді, ал басқа циткиндердің, СТГ-ны қоса алғанда, әсерлеріне әсер еткен жоқ.

  Сондықтан өсу гормонын, сонымен қатар пролактин сияқты, цитокин сияқты зерттеуге немесе қарауға болады немесе керісінше, барлық цитокиндерді және өсу факторларын гормондар деп санауға болады.