Гиперурикемия и подагра. Синдром Леша-Нихена

    Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию Волгоградский Государственный Медицинский Университет

                     

                               

 

 

              Кафедра теоретической биохимии с курсом клинической биохимии       

 

              РЕФЕРАТ

На тему: «Гиперурикемия и подагра. Синдром Леша-Нихена»

 

 

 

 

 

                                               Подготовил студент 2 курса 14 группы 
                                                            Стоматологического факультета 
                                                            Багамаев Ильяс 
                                                            Проверила преподаватель биохимии 
                                                            Агеева Елизавета Михайловна

 

 

 

 

 

 

 

 

Содержание:

Нарушение обмена пуриновых  нуклеотидов……………..стр.3

Гиперурикемия подагры……………………………………стр.3

Недостаточность ферментов "запасных путей" синтеза пуриновых  нуклеотидов. Синдром Лёша-Нихена…………………стр.4

Лечение гиперурикемии…………………………………стр.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ПУРИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ

Ураты значительно более растворимы, чем мочевая кислота: так, в моче с рН 5,0, когда

530

Аллантоин Рис. 10-10. Превращение мочевой кислоты в аллантоин.

мочевая кислота не диссоциирована, ее растворимость в 10 раз меньше, чем в моче с рН 7,0, при котором  основная часть мочевой кислоты  представлена солями. Реакция мочи зависит от состава пищи, но, как правило, она слабокислая, поэтому большинство камней в мочевыводящей системе - кристаллы мочевой кислоты.

Гиперурикемия подагры

Когда в плазме крови концентрация мочевой кислоты превышает норму, то возникает гиперурикемия. Вследствие гиперурикемии может развиться подагра - заболевание, при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откладываются в суставных хрящах, синовиальной оболочке, подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов, или тофусов. К характерным признакам подагры относят повторяющиеся приступы острого воспаления суставов (чаще всего мелких) - так называемого острого подагрического артрита. Заболевание может прогрессировать в хронический подагрический артрит.

Поскольку лейкоциты фагоцитируют кристаллы уратов, то причиной воспаления является разрушение лизосомальных мембран лейкоцитов кристаллами мочевой кислоты. Освободившиеся лизосомальные ферменты выходят в иитозоль и разрушают клетки, а продукты клеточного катаболизма вызывают воспаление.

Общий фонд сывороточных уратов в норме составляет ~ 1,2 г у мужчин и 0,6 г у женщин. При подагре без образования тофусов (т.е. подагрических узлов, в которых накапливаются ураты натрия и мочевая кислота) количество уратов возрастает до 2-4 г, а у пациентов с тяжёлой формой болезни, сопровождающейся ростом тофусов, может достигать 30 г.

Подагра - распространённое заболевание, в разных странах ею страдают от 0,3 до 1,7% населения. А поскольку сывороточный фонд уратов у мужчин в 2 раза больше, чем у женщин, то они и болеют в 20 раз чаще, чем женщины.

Как правило, подагра генетически  детерминирована и носит семейный характер. Она вызвана нарушениями  в работе ФРДФ синтетазы или ферментов "запасного" пути: гипоксантин-гуанин- или аденинфосфорибозилтрансфераз.

К другим характерным проявлениям подагры относят нефропатию, при которой наблюдают образование уратных камней в мочевыводящих путях.

Полиморфные варианты ФРДФ синтетазы

Активность ФРДФ синтетазы, катализирующей образование ФРДФ, строго контролируется пуриновыми нуклеотидами. Мутации в гене ФРДФ синтетазы привели к появлению полиморфных вариантов фермента, которые характеризуются аномальным ответом на обычные регуляторные факторы: концентрацию рибозо-5-фосфата и пуриннуклеотидов. Как правило, наблюдаетсясуперактивация фермента. Пуриновые нуклеотиды синтезируются со скоростью, почти независимой от нужд клетки. Это вызывает ингибирование запасных "путей спасения", усиление катаболизма избыточного количества нуклеотидов, повышение продукции мочевой кислоты, гиперурикемию и подагру (табл. 10-1).

Примерно у 40% больных одной из форм гликогеноза - болезнью Гирке (недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы) сопутствующей  патологией является подагра. Снижение способности печени секретировать  глюкозу в кровь увеличивает  использование глюкозо-6-фосфата в пентозофосфатном пути. Образуются большие количества рибозо-5-фосфата, которые могут стимулировать избыточный синтез, а следовательно, и катаболизм пуриновых нуклеотидов. 

Недостаточность ферментов "запасных путей" синтеза  пуриновых нуклеотидов. Синдром Лёша-Нихена

В ряде случаев причиной гаперурикемии, избыточной экскреции пуринов с  мочой и подагры являются нарушения  в работе ферментов "пути спасения" пуриновых оснований (табл. 10-1). Гипоксантин-гуанин фосфорйбозилтранс-фераза катализирует реакцию превращения гуанина и гапоксантина в соответствующие нукле-отиды (рис. 10-7). Обнаружены полиморфные варианты гипоксантин-гуанинфосфорибозил-трансферазы со сниженной ферментативной активностью, что:

• уменьшает повторное использование пуриновых оснований, и они превращаются в мочевую кислоту;
• увеличивает синтез пуриновых нуклеотидов de novo из-за слабого использования ФРДФ в реакциях реутилизации и увеличения его концентрации в клетке. Адениловые и гуаниловые нуклеотиды образуются в количествах, превышающих потребности клеток, а это способствует усилению их катаболизма.

Синдром Лёша-Нихена - тяжёлая форма гиперурикемии, которая наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой, и проявляется только у мальчиков.

Болезнь вызвана полным отсутствием активности гипоксантин-гуанинфоефорибозилтранс-феразы и сопровождается гиперурикемией с содержанием мочевой кислоты от 9 до 12 мг/дл, что превышает растворимость уратов при нормальном рН плазмы. Экскреция мочевой кислоты у больных с синдромом Лёша-Нихена превышает 600 мг/сут и требует для выведения этого количества продукта не менее 2700 мл мочи.

У детей с данной патологией в  раннем возрасте появляются тофусы, уратные  камни в моче-выводящих путях  и серьёзные неврологические  отклонения, сопровождающиеся нарушением речи, церебральными параличами, снижением интеллекта, склонностью к нанесению себе увечий (укусы губ, языка, пальцев).

В первые месяцы жизни неврологические  расстройства не обнаруживаются, но на пелёнках отмечают розовые и оранжевые  пятна, вызванные присутствием в моче кристаллов мочевой кислоты. При отсутствии лечения больные погибают в возрасте до 10 лет из-за нарушения функции почек.

Полная потеря активности аденинфосфорибозилтрансферазы  не столь драматична, как отсутствие

Таблица 10-1. Гиперурикемия, вызванная дефектами в работе ферментов обмена пуриннуклеотидов

Дефектный фермент	Характер дефекта	Клинические проявления	Заболевание
ФРДФ синтетаза	Суперактивация и↑Vmax  Устойчивость к ретроингибированию  Снижение Кm для рибозо-5-фосфата	Гиперурикемия, повышенная экскреция  уратов с мочой, подагрический артрит	Подагра
Гипоксантин-  гуанинфосфори-  бозилтрансфераза	Частичная потеря активности	Те же	Подагра
	Полная потеря активности	Гиперурикемия, нефропатия, артрит, неврологические  и психические отклонения	Синдром Лёша-Нихена
Аденинфосфорибо-  зилтрансфераза	Полная потеря активности	Образование камней 2,8-дигидроксиаденина	Почечнокаменная болезнь

532

гипоксантин-гуанинфосфорибозилгрансферазы, однако и в этом случае нарушение  повторного использования аденина вызывает гиперурикемию и почечнокаменную болезнь, при которой наблюдается образование кристаллов 2,8-дигидроксиаденина.

В. Лечение  гиперурикемии

Основным препаратом, используемым для лечения гиперурикемии, является аллопуринол - структурный аналог гипоксантина (рис. 10-11).

Рис. 10-11. Строение аллопуринола и гипоксантина.

Аллопуринол оказывает двоякое  действие на обмен пуриновых нуклеотидов:

• ингибирует ксантиноксидазу и останавливает катаболизм пуринов на стадии образования гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты. Действие препарата на фермент объясняется тем, что сначала он, подобно гипоксанти-ну, окисляется в гидроксипуринол, но при этом остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактивацию;
• с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по "запасному" пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозилтрансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов de novo.

При лечении аллопуринолом детей  с синдромом Лёша-Нихена удаётся  предотвратить развитие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой  кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства.

Обмен пуринов  и солей мочевой кислоты

Гиперурикемияиподагра 
 
Гиперурикемия может быть либо бессимптомной, либо приводящей к развитию клинического синдрома подагры. В случаях высоких уровней уратов в крови требуется лечение, даже если клинические симптомы отсутствуют, так как относительно малорастворимые соли мочевой кислоты могут, подобно кальцию, образовать осадки в тканях.  
 
Отложение этих солей в почках может привести к их поражению.  
 
Гиперурикемия может быть обусловлена как первичным нарушением обмена пуринов, так и представлять собой следствие целого ряда других патологических состояний (вторичная гиперурикемия). Синдром первичной гиперурикемии наследуется. 
 
При свойственном плазме крови рН большинство уратов ионизированы в положении 8.  
 
Эта анионная группа ассоциирована с натрием как количественно преобладающим внеклеточным катионом. Однозамещенный урат натрия хотя и отличается относительно низкой растворимостью, все же более растворим, чем менее ионизированная мочевая кислота, образующаяся при понижении рН до величин, не превышающих приблизительно 6, как это может происходить в моче.

Синтез пуринов

Синтез пуринов. Путь синтеза пуринов сложен. В ходе этого процесса многие низкомолекулярные соединения включаются в относительно сложное пуриновое кольцо. В верхней части рисунка представлены некоторые наиболее важные этапы этого синтетического процесса. Цитотоксические средства блокируют различные этапы указанного процесса, предотвращая образование ДНК и рост клетки. Краткая схема синтеза и распада пуринов, указывающая этапы,...

Обмен солей мочевой кислоты в норме

У приматов, включая человека, ураты являются конечными продуктами обмена пуринов. У большинства других млекопитающих ураты подвергаются дальнейшему распаду до растворимого, соединения аллантоина. Причины гиперуринемии  Путь (а) Стимулирован при первичной гиперурикемии Путь (б) Подвержен воздействию алиментарных фанторов Луть (в) Стимулирован при злокачественных новообразованиях, инфекциях, лечении цитотоксичесними...

Причины гиперурикемии

Происхождение и метаболизм уратов в организме здорового  человека Эти факторы связаны  либо с повышением скорости образования  уратов повышение синтеза пуринов (этап а), повышение содержания пуринов в пище (этап б), стимуляция обновления нуклеиновых кислот (этап в), либо со снижением скорости экскреции уратов (этап д).Нарушения этапов (б), (в) и (д) вызывают вторичную гипер-урикемию. Наиболее важные механизмы развития первичной гиперурикемии,...

Метаболизм пуринов

Пурины, синтезируемые  в организме, поступающие с продуктами питания и высвобождаемые при  распаде эндогенных нуклеиновых кислот, могут подвергаться дальнейшим превращениям в соответствии с одним из следующих двух путей. Пурины могут быть либо повторно использованы для синтеза нуклеиновых кислот, либо окислены до уратов.Образование уратов из пуриновИз гуанина также может образоваться ксантин. В свою очередь ксантин окисляется с образованием...

Экскреция уратов

Выведение уратов из организма преимущественно (на 75%) осуществляется путем экскреции с мочой; 25% уратов поступает в кишечник, где при участии микроорганизмов, происходит их распад (уриколиз). Фильтрующиеся в почечных клубочках ураты, по-видимому, почти полностью реабсорбируются в канальцах. Ураты в моче преимущественно являются продуктом активной секреции клеток почечных канальцев. У мужчин с мочой экскретируется несколько меньше уратов,...

Первичная гиперурикемия и подагра

Заболеваемость и наследственность. В 150 г. н. э. Гален указывал, что подагра  обусловлена «распущенностью, несдержанностью  и наследственностью». Как мы увидим, «несдержанность» может усугублять проявления заболевания. Поразительная взаимосвязь между заболеваемостью и наследственностью в случаях гиперурикемии подтверждает значение фактора «наследственности». В этом отношении, однако, мы информированы немногим лучше...