«Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащие барбитураты, производные урацила, гексамидин и дрругие

МИНОБРНАУКИ РОССИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ  БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО  ОБРАЗОВАНИЯ

“ВОРОНЕЖСКИЙ  ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ''

(ФГБОУ ВПО «ВГУ»)

Фармацевтический факультет

Кафедра фармацевтической химии  и фармацевтической технологии

 

КУРСОВАЯ РАБОТА

Тема: «Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащие барбитураты, производные урацила, гексамидин и др.»

 

 

 

 

 

Руководитель: зав. кафедры ФХ и ФТ  Сливкин А. И.

_________________________

Оценка:_________________________

 

 

 

 

ВОРОНЕЖ 2012 г.                    

СОДЕРЖАНИЕ

Введение…………………………………………………………………………...4

Глава I. Анализ лекарственных групп пиримидина……………………………6

1.1.Общая характеристика пиримидина……………………………………6

1.2.Физико-химические свойства…………………………………………..6

1.3.Получение………………………………………………………………..7

1.4. Биологически активные производные пиримидина..............................7

Глава II. Барбитураты – производные пиримидин-2,4,6-триона………………9

2.1. Синтез производных барбитуровой кислоты ………………………..9

2.2. Производные лактамной формы барбитуровой кислоты…………...12

2.3. Производные лактимной формы барбитуровой кислоты…………...13

2.4. Химические свойства и характерные типы реакций………………...14

2.4.1. Кислотные свойства…………………………………………………14

2.4.2. Гидролитическое расщепление……………………………………..16

2.4.3. Конденсация с ароматическими альдегидами……………………..16

2.4.4. Частные реакции……………………………………………………..17

2.4.5. Контроль чистоты……………………………………………………17

2.4.6. Определение подлинности………………………………………….18

2.4.7. Методы количественного определения…………………………….19

 

Глава III. Производные пиримидина-4,6-диона………………………………21

3.1. Синтез гексамидина…………………………………………………...21

3.2. Физико-химические свойства…………………………………………21

3.3.Определение подлинности…………………………………………….22

3.4. Методы количественное определение………………………………..22

Глава IV. Производные пиримидин-2,4-диона…………..…………………….23

4.1. Синтез производных урацила…………………………………………24

4.2.Физико-химические ……………………………………………………26

4.3.Частные реакции...……………………………………………………...28

4.4. Чистота…………………………………………………………………29

4.5. Определение подлинности……………………………………………29

4.6. Методы количественного определения………………………………30

Заключение……………………………………………………………………….31

Список литературы………………………………………………………………32

 

 

 

 

 

 

ВВЕДЕНИЕ

Лекарственные производные  пиримидина в настоящее время  активно применяются в различных  направлениях медицины: в лечении  заболеваний желудочно-кишечного  тракта, ожогов и других поражений  кожи, в качестве противоопухолевых  средств, а также для лечения  ВИЧ-инфекции, среди них целый  ряд эффективных снотворных, противоэпилептических  и наркотических средств. [11] 
        Актуальность темы заключается в том, что знания химических и биохимических свойств препаратов данной группы, особенностей их фармакологического действия, лекарственных форм этих препаратов, методов контроля качества важны для профессиональной деятельности.[11] 
        Научная новизна: в работе проведено сравнение различных методов контроля качества лекарственных препаратов группы пиримидина с учетом их востребованности в клинической практике, внедренности в практическое здравоохранение, рассматриваются также новейшие и наукоемкие методы исследования, требующие уникального и дорогостоящего оборудования.  
Объект исследования: специфика химических свойств и особенности фармакологического действия лекарственных производных пиримидина.[11] 
        Предмет исследования: производные пиримидина, такие как барбитураты, гексамидин, производные урацила обладающие противоопухолевым действием (фторурацил, фторафур, цитарбин), метилурацил, как стимулятор регенерации и азидотимидин как представитель группы средств против ВИЧ-инфекции. [11] 
        Цели исследования: провести анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащие барбитураты, производные урацила, гексамидина и т.д., изучить важнейшие химические и биохимические свойства этих лекарственных средств, методы их получения, рассмотреть их фармакологическое действие. 
Задачи исследования:  
- анализ данных по методам получения производных пиримидина; 
- характеристика важнейших химических свойств производных пиримидина; 
- анализ данных по методам контроля качества данных лекарственных средств, лекарственным формам и особенностям их стандартизации.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава I. Анализ лекарственных средств группы пиримидина 

1.1. Общая характеристика пиримидина

Пиримидин (C₄N₂H₄, 1,3- или м-диазин, миазин) —гетероциклическое соединение, имеющее плоскую молекулу, простейший представитель 1,3-диазинов. Ароматическая система пиримидина включает 6  p-электронов и подобна ароматической системе пиридина: каждый атом цикла, в том числе и оба атома азота, подают в ароматический секстет один р-электрон.     Химические свойства пиримидина подобны свойствам пиридина.   Пиримидин является более слабым основанием, чем пиридин за счет электроноакцепторного влияния второго атома   азота ( =1,3).   Снижение, по сравнению с пиридином, электронной плотности на атомах углерода кольца приводит к инертности пиримидина по отношению к электрофильным реагентам и окислителям. Реакции нуклеофильного замещении и восстановления в ядре пиримидина, напротив, протекают легче, чем в пиридине. [5]

             Рисунок.1. Молекула пиримидина                             Схема.1. Структурная формула пиримидина

1.2.Физико-химические свойства

Пиримидин — бесцветные кристаллы с характерным запахом.                 Т _пл 22,5⁰ С, температура кипения 124⁰ С. В медицине самостоятельно применения не имеет. [1] Молекулярная масса пиримидина 80,09 г/моль. Пиримидин проявляет свойства слабого двукислотного основания, так как атомы азота могут присоединять протоны за счет донорно-акцепторной связи, приобретая при этом положительный заряд. Реакционная способность в реакциях электрофильного замещения у пиримидина снижена из-за снижения электронной плотности в положениях 2,4,6, вызванного наличием двух атомов азота в цикле. Так, пиримидин не нитруется и не сульфируется, однако в виде соли бромируется в положение 5. Электрофильное замещение становится возможным только при наличии электронодонорных заместителей и направляется в наименее дезактивированное положение 5. Под действием алкилирующих агентов (алкилгалогениды, борфторид триэтилоксония) пиримидин образует четвертичные N-пиридиниевые соли, при действии перекиси водорода и надкислот образует N-оксид. Реакции пиридина с азотными нуклеофилами зачастую сопровождаются раскрытием кольца с дальнейшей рециклизацией: так, в жестких условиях при взаимодействии с гидразином, пиримидин образует пиразол, при взаимодействии с метиламином - 3-этил-5-метилпиридин. Пониженная электронная плотность кольца приводит к тому, что пиримидин активен по отношению к нуклеофильным реагентам, которые атакуют 2-, 4- и 6- атомы углерода цикла. Так, литийорганические соединения и реактивы Гриньяра присоединяются к пиримидину с образованием 4-замещенных 3,4-дигидропиримидинов.[6]

1.3. Получение

Пиримидин получают восстановлением галогенизированых пиримидиновых производных. Или из 2,4,6-трихлор пиримидина, получаемого обработкой барбитуровой кислоты хлороксидом фосфора.[5]

1.4. Биологически активные производные пиримидина

Важную биологическую роль играют гидрокси- и аминопроизводные пиримидина. [3]

Схема.2.Гидрокси- и аминопроизводные пиримидина

Урацил, тимин и цитозин  – нуклеиновые основания; входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов, нуклеиновых кислот. Существуют в таутомерных оксо- и гидроксиформах, переходы между которыми осуществляются за счет миграции протона между кислородом и азотом кольца. [3]

Схема.3. Таутомерия оксо- и  гидроформ

Наиболее стабильными являются оксо-форма для цитозина и диоксо-формы  для урацила и тимина. [3]

Оксо-формы нуклеиновых оснований  образуют прочные межмолекулярные  водородные связи. [3]

Схема.4. Водородные связи  оксо-форм

Ассоциация такого типа играет важную роль в формировании структуры ДНК. [3]

 

Глава II. Барбитураты – производные пиримидин-4,6-триона

По фармакологическому эффекту  барбитураты разделяются на снотворные (барбитал, барбитал-натрия, фенобарбитал); наркозные (гексенал, тиопентал-натрий); противосудорожные (бензонал, фенобарбитал).[1]

2.1. Синтез производных барбитуровой  кислоты

В основе структуры данных ЛС лежит  барбитуровая кислота, которая была синтезирована Адольфом Байером в 1864 г, конденсацией мочевины с малоновой кислотой. [11]

Синтез производных барбитуровой кислоты состоит из двух этапов. Вначале получают соответствующий  эфир молоновой кислоты. На втором этапе  синтеза осуществляют его конденсацию  с мочевиной ( в присутствии алкоголята натрия в среде абсолютного спирта).[2]

Схема.5. Получение  барбитала

Для получения фенобарбитала  в качестве исходного продукта берут  бензилхлорид, из которого синтезируют  диэтиловый эфир фенилэтилмалоновой кислоты. Последний затем конденсируют с мочевиной:[2]

Схема.6. Получение фенобарбитала

Из фенобарбитала получают бензобарбитал, действуя бензоилхлоридом:[2]

Сема.7. Получение бензобарбитала

Для барбитуровой кислоты характерны два типа таутомерии — лактим-лактамная  и кето-енольная. Ниже приведены  несколько из различных возможных  таутомерных форм барбитуровой кислоты. [10]

Схема.8. Таутомерные формы  барбитуровой кислоты

Большую роль в качестве снотворных и противосудорожных средств  играют 5,5дизамещенные производные  барбитуровой кислоты, так называемые барбитураты. Их получают аналогично барбитуровой кислоте, используя дизамещенные эфиры  малоновой кислоты. Для барбитуратов возможна только лактим-лактамная таутомерия. Они легко образуют водорастворимые  соли с одним эквивалентом щелочи.[10]

Примерами барбитуратов служат 5,5-диэтилбарбитуровая кислота - барбитал (веронал), ее натриевая  соль, барбитал-натрий; 5-фенил-5-этилбарбитуровая кислота, фенобарбитал (люминал).[4]

 

 

 

 

 

 

 

2.2. Производные лактамной формы барбитуровой кислоты

Табл.1.

Химическая структура	Описание
	Фенобарбитал – Phenobarbitalum (Люминал). 5-Этил-5-фенил-2,4,6(1Н,ЗН, 5Н)-пиримидинтрион. Анксиолитик, седативное и снотворное средство. Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла. Очень мало растворим в холодной воде, трудно растворим в кипящей воде и хлороформе, легко растворим в 95 % спирте и в растворах щелочей, растворим в эфире.
	Барбитал - Barbitalum (Веронал). 5,5-Диэтилбарбитурат натрия. Снотворное средство. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре. Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса.
	Бензонал – Benzonalum. 1-Бензоил-5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота. Очень мало растворим в воде, легко растворим в хлороформе, эфире, трудно растворим в спирте. Лекарственная форма: порошок, таблетки. Противоэпилептическое средство.[9]
	Бензобамил – Benzobamilum. 5-Бензоил-5-этид-5-изоамил-барбитуровая кислота Белый кристаллический  порошок. Практически не растворим  в воде, легко растворим в спирте. Лекарственная форма: таблетки. Противоэпилептическое  средство.[8]

2.3. Производные лактимной формы барбитуровой кислоты

Табл.2.

Химическая структура	Описание
	Тиопентал -натрий - Thiopentalum natricum. 5-Этилдигидро-5-(1 -метилбутил)-2-тиоксо-4,6-(1Н,5Н)-пирими-диндиона мононатриевая соль. Наркозное средство. Хранение: по списку Б в прохладном сухом защищенном от света месте. Сухая пористая масса или порошок желтоватого (желтовато-зеленоватого) цвета со своеобразным запахом. Легко растворим в воде. Водные растворы имеют щелочную реакцию (рН » 10,0), нестойки (готовят непосредственно перед использованием)
	Барбитал -натрий - Barbitalum natrium. 5,5-Диэтилбарбитурат натрия. Анксиолитик, седативное и снотворное средство.[9] Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Легко растворим в воде, мало растворим в 95 % спирте, практически не растворим в эфире. Водный раствор имеет щелочную реакцию по фенолфталеину
	Гексобарбитал – Hexobarbitalum (Гексенал). 5-( 1 -Циклогексен-1 -ил)-1,5-диме-тил-2,4,6(1Н,ЗН,5Н)-пиримидин-трион (и в виде натриевой соли). Наркозное средство. Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Белая пенообразная масса. Гигроскопична. Под действием углекислоты воздуха разлагается. Очень легко растворим в воде, спирте, практически не растворим в диэтиловом эфире, хлороформе. Водный раствор неустойчив, легко гидролизуется. Разлагается при стерилизации.

 

 

2.4. Химические свойства и характерные  типы реакций

2.4.1. Кислотные свойства

Вследствии лактам-лактимной таутомерии барбитураты являются слабыми кислотами  или солями слабых кислот. При образовании  солевой формы отрицательный  заряд делокализуется с образованием амбидентного иона, так как образующаяся система более выгодна энергетически.[1]

Катион металла может присоединяться как к атому кислорода, так  и к атому азота. В соответствии с теорией Пирсона, жесткие кислоты ( Na⁺, K^+, Mg²⁺), являющиеся акцепторами пары электронов, соединяются с жесткими основаниями (OH-, RO-), а мягкие кислоты (Ag⁺, Cu²⁺, Hg²⁺), - с мягкими основаниями (атом азота в пиридине или аминогруппе). Поэтому натриевые соли барбитуратов следует писать связанными через атом кислорода ( в солях серебра или меди атомы металла связанны с атомом азота).[1]

Барбитураты, обладают свойствами NH-кислотами, вступают в реакции комплексообразования с солями тяжелых металлов (Co⁺, Cu²⁺, Ag²⁺). Реакцию с солями кобальта ГФ использует для установления подлинности всех барбитуратов, кроме тиопентал-натрия. Испытания проводят в спиртовой среде (для предотвращения гидролиза комплексной соли) с добавлением хлорида кальция, способствующего образованию более устойчивого комплекса. Препараты лактамной формы предварительно переводят в лактимную форму добавлением эквивалентного количества (без избытка!) 0,1 М раствора натрия гидроксида. Данная реакция является общегрупповой, так как все барбитураты образуют одинаково окрашенные в сине-фиолетовый цвет комплексные соли.[1]