Проблемы полиэтиологических заболеваний

Что же «хорошего» привнес  в общую этиологию монокаузализм? 

Его важное достижение —  утверждение преимущественной роли причинного фактора, как главного, решающего  из условий при возникновении  конкретного случая той или иной болезни. Причина — это «conditio sine qua non...» для соответствующего заболевания, что вполне принимается современной синтетической доктриной общей патологии.

Конкретная причина  необходима для развития данного  заболевания, хотя и не достаточна. Полное согласие вызывает и положение, что одна и та же причина вызывает одинаковые следствия (но, оговоримся: при сходных условиях и реактивности организма). Существуют более 230 факторов риска атеросклероза и хотя гиперлипопротеинемия — лишь один из них, уберите из сосуда липидные отложения — и это будет уже не атеросклероз, а другая болезнь. Приоритет причинного фактора над условиями выражается в том, что при каждом конкретном случае болезни мы в действительности видим, что именно главный из всех факторов напрямую ведет к основному звену патогенеза болезни.

Другое завоевание монокаузализма — это этиотропный принцип лечения и профилактики. Со времен П. Эрлиха, предложившего лечить сифилис у человека химиотерапевтическими агентами, подавляющими жизнедеятельность бледной трепонемы in vitro, ценность этиотропного подхода никем не оспаривается. В то же время, нередко этиотропное лечение эффективно для подавления продолжающегося действия причинного фактора, но само порождает нежелательные изменения реактивности организма. Так, цитостатики могут эффективно подавить мутантный клон злокачественных клеток при лейкозе, но сами способны вызвать иммуносупрессию и даже новые мутации, приводящие к осложнениям. Порой невозможно лечить этиотропно, если речь идет о типовом аутохтонном процессе, запущенном агентом, который уже перестал действовать (воспаление).

Акцент на этиотропном  принципе оправдан, но совсем не означает обязательной монотерапии и монопрофилактики. В силу полиэтиологичности многих болезней и аддитивного действия различных  условий в вероятностном процессе возникновения болезни, устремленность всех превентивных и лечебных ресурсов на какой-то один, пусть и важнейший, фактор риска, еще не гарантирует успеха.

Иллюстрацией может послужить  факт, что одни только профилактические прививки, без социальных мер не искореняют туберкулез.

Когда монополия однопричинной теории была поколеблена, полемизируя с монокаузализмом, авторы, придерживавшиеся иных точек зрения, указывали в качестве беспроигрышного аргумента против этой доктрины, отсутствие (и, как казалось, принципиальную невозможность когда-либо найти) возбудителей наиболее распространенных внутренних болезней — инфаркта миокарда, ожирения, эндокринопатий, психических заболеваний, дегенеративно-дистрофических поражений нервной системы и т.д.

Такие болезни считались метаболическими  или дисрегуляторными и ряд авторов, например К.Бернар (1813-1878), строго отделяли их от «болезней, где имеется вирус» и считали аналогами эндогенных отравлений.

Кто бы мог подумать, что именно в этом вопросе, таком, казалось бы, простом и ясном, как этиология  незаразных внутренних болезней, монокаузализм почти через столетие предпримет блестящую «контратаку» и вновь покажет свою силу и глубокое содержание.

С развитием иммунологии выяснилось, что внедрение возбудителей в  организм вызывает первичную патологическую реакцию в виде специфического иммунного ответа на тот или иной агент. Специфичность обеспечивается особыми рецепторами двойного распознавания, компонентом которых являются белки, кодируемые генами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). Вместе с тем, у отдельных индивидов, отличающихся, прежде всего гаплотипом генов ГКГС, иммунная система не в состоянии должным образом различать определенные чужеродные и некоторые свои антигены, что создает вероятность перекрестных аутоиммунных ответов, спровоцированных микробами.

Выяснилось, что многие незаразные внутренние болезни возникают вследствие аутоиммунного ответа, спровоцированного  против тех или иных тканей и органов  определенными конкретными патогенами в организме генетически предрасположенных  индивидов.

Так, в 1985 году австралийский иммунолог Л.Харрисон обнаружил, что диффузный токсический зоб может вызываться аутоиммунным ответом против щитовидной железы, спровоцированным Yersenia enterocolitica

Аналогичные взаимоотношения непрямой каузальности были установлены между язвенной болезнью и Helicobacter pylori. Носители генов ГКГС D3/Е4 могут развивать инсулинозависимый сахарный диабет в результате аутоиммунного инсулита, спровоцированного энтеровлрусами Coxsackie В4 и ЕСНО, а также рубеолярным и паротитным вирусами и некоторыми химическими агентами. Аутоиммунный процесс, запущенный у лиц с особенностями ГКГС парвовирусом В19, может приводить к апластической анемии. В подобных же, аутоиммунно-опосредованных взаимоотношениях, по некоторым данным, находятся Proteus mirabilis и ревматоидный артрит, Klebsiella и демиелинизирующие заболевания ЦНС, вирус кори и рассеянный склероз, определенные штаммы E.Coli и неспецифический язвенный колит, определенные хламидии и атеросклероз.

Не думаем, что дело дойдет до возврата к теории рака по Фибигеру, но сказанного достаточно, чтобы констатировать существование важного общепатологического явления. Иммунная система может, при определенных особенностях реактивности, реагировать на специфический экзогенный фактор запуском длительного, хронического органо-специфичного аутоиммунного процесса, который способен постепенно сформировать клинику той или иной внутренней болезни и поддерживать ее аутохтонно, когда первичный агент (возбудитель) уже не действует. Возможно, целый большой класс внутренних болезней имеет как раз такое происхождение.

Конечно, это не реабилитирует ортодоксальный монокаузализм. Скорее, наоборот: ведь даже приведенные примеры содержат четкое указание на необходимость для  развития этих болезней не только провоцирующего экзогенного инфекта, но и особенностей иммунной реактивности. Для ювенильного сахарного диабета прямо показано, что при наличии аутоиммунной конституции ГКГС, любой из нескольких инфекционных и неинфекционных агентов может запустить развитие болезни.

Миллионы людей являются носителями Е. Coli и условно патогенных Klebsiella или переболели краснухой, корью, свинкой, инфекционной эритемой, хламидиозом, иерсениозами, энтеровирусной инфекцией — и не развили вышеназванных заболеваний.

Тем не менее, этот важнейший успех  иммунопатологии доказывает жизненность монокаузального подхода в применении к незаразным болезням и требует учесть вклад монокаузализма в современную синтетическую теорию этиологии болезней.

О кондиционализме

Первые бреши в системе  монокаузализма были проделаны из-за новых успехов той же бактериологии, которая снабжала его опорными фактами. Более того, персонально вдохновитель монокаузализма Л. Пастер провел классические опыты, показавшие, что для преодоления видовой невосприимчивости к сибирской язве у кур. птиц надо подвергнуть переохлаждению — то есть показал способность условий принципиально изменить результат действия причинного фактора болезни. «Микроб — ничто, субстрат — все», — постулировал в своих поздних работах великий микробиолог.

Принципиальную роль для критического переосмысления монокаузализма сыграли открытие бактерионосительства, а также накопление опыта вакцинации и создание серо-терапии и серопрофилактики инфекций.

Ощущение недостаточности механического  детерминизма и необходимости вероятностной логики для понимания возникновения полезней ярко выразил И.В.Давыдовский 1962): «Почему миллионы людей лишь «носят» вирус полиомиелита, единицы или десятки болеют, а отдельные особи умирают? Что может здесь дать теория специфичности, решаемая с позиций вируса, как главной причины?... В самом организме должно быть внутреннее основание для таких изменений, то есть функциональная готовность».

В результате реакции на недостаточность  однопричинной логики для объяснения новых открытий патологии, возникла концепция, по выражению А. Д. Адо, «прямо противоположная монокаузализму» — кондиционализм.

По этой доктрине, возникновение  болезни это процесс, требующий  одновременного или последовательного  действия многих, равноправных условий, каждое из которых одинаково значимо и необходимо для заболевания.

Часть этих условий внешние, а часть  — внутренние, входящие в понятие  реактивности организма. Среди этих условий, согласно ортодоксальному  кондиционализму, нет основания  выделять причинный фактор. По М.Ферворну, сформулировавшему (1907) оригинальные основы этого учения в медицине, «понятие причины есть мистическое понятие», подлежащее изгнанию из точных наук.

Более мягкий вариант кондиционализма, разработанный Ф.Ганземанном (1912) отходит  от тезиса об абсолютной равнозначности всех условий болезни и возвращается к вызывающим, способствующим и предрасполагающим условиям Авиценны, считая все эти кондиции необходимыми для возникновения болезни.

Еще более поздняя теория патогенных констелляций Н.Тенделоо (1913,1932) носит синтетический характер и содержит попытку объединения противоположных концепций. Алгебраическая сумма всех факторов риска и антириска, или патогенная внешняя констелляция складывается с внутренней констелляцией, понимаемой как индивидуальная реактивность. Результатом такого суммирования будет определенное «изменение энергии». Это изменение исполняет роль специфической причины, которая равна определенному действию. Если есть «Совпадение всех для определенного действия исполнившихся условий», то: «это действие наступает тогда заодно в тот же миг... каждому определенному изменению констелляции соответствует ... определенное действие, равное причине».

Теория патогенных констелляций —  это синтез монокаузалистских представлений  и положений кондиционализма. Данная попытка взаимно дополнить положения двух противоположных теорий получила название «каузализм» и имела этапное значение в общей этиологии. На ее основе сформировались синтетические концепции современной нозологии.

Полемизируя с ортодоксальным кондиционализмом, Е.М.Тареев метафорически уподоблял болезнь спектаклю, в котором есть заглавная роль и роли менее значимые, вплоть до эпизодических.

Если заболел актер, играющий второстепенного персонажа, например, второго могильщика в «Гамлете», то неповторимое своеобразие спектакля от замены, конечно, в какой-то степени, нарушится. Знаток-театрал заметит, что могильщик выглядит не так, как на предыдущем представлении и говорит не баритоном, а тенором. Но ни у кого не возникнет сомнения, что дают «Гамлета», а не «Отелло».

А вот если некому играть заглавную роль, то в этот вечер  дадут «Отелло» вместо «Гамлета»  — и даже неискушенный зритель  заподозрит разницу, так как венецианский мавр и датский принц мало похожи друг на друга. Поэтому, не отрицая многообразия условий и индивидуальной вариации случаев той или иной болезни, практика признает существенно более важную роль причинного фактора по сравнению с условными для определения относительной диагностической специфичности болезни. 

Концепция кондиционализма  в этиологии оказалась очень плодотворной. Крупнейшие патологи — С.С.Халатов, Н.Н.Аничков, В.А.Оппель, И.В.Давыдовский отдавали ей должное. Ряд понятий, с успехом используемых медициной и поныне, являются завоеваниями кондиционализма.

Кондиционализм впервые  придал должное значение той роли, которую играет реактивность организма в возникновении болезни. Современная этиологическая доктрина признает, что реактивность и внешние условия могут отменить или ослабить действие причинного фактора, или же, наоборот, усилить его вплоть до порога болезни. Так, гипотермия значительно увеличивает резистентность организма к гипоксии. Вирус иммунодефицита человека вызывает апоптоз CD4-лимфоци-тов, ограничивая иммунологическую реактивность индивида, и, в результате, условно патогенные организмы, присутствие которых ранее не вызывало у человека болезни, провоцируют оппортунистические инфекции.

Признавая важнейшую  роль реактивности и внешних условий  в заболевании, в то же самое время  нельзя не отнестись критически к  тезису об абсолютной равнозначимости всех условий для возникновения болезни. Очевидно, что при наличии причинного фактора и определенных решающих для данного случая условий, болезнь развивается и в отсутствие других условий, которые, наоборот, могут быть существенными для иного случая той же болезни. Крупозная пневмония в одном случае связана в анамнезе пациента с переохлаждением, в другом — с ослаблением питания, но ее непременным причинным фактором всегда служит пневмококк (А.Д.Адо, В.В.Новицкий 1994).

Неоценимую помощь современной  эпидемиологии оказывает понятие факторов риска и факторов антириска, заимствованное в кондиционализме. Поскольку выделяются факторы, повышающие вероятность и ускоряющие развитие данного заболевания (факторы риска) и факторы, понижающие его вероятность и тормозящие развитие (антириск-факторы), во многих случаях появляется возможность на основании статистико-эпидемиологических данных количественно оценить вклад различных факторов в развитиемультифакториального процесса.

Программа профилактики атеросклероза и его осложнений, осуществленная в 80-е годы в США не дала бы такого ошеломляющего результата (снижение за 10 лет заболеваемости инфарктом миокарда на 1/3!), если бы имела холестерин в качестве единственной мишени, а не распределяла средства пропорционально вкладу множества больших и малых факторов риска.

Экологический подход к  этиологии болезней (Ж.Мей, 1958) и само понятие экологически обусловленных заболеваний могли сформироваться и получить широкое практическое признание только под влиянием здравых идей кондиционализма. В практике экологической медицины не редкость такие ситуации, когда суммация действия двух разных факторов внешней среды, каждый из которых в отдельности находится на допустимом допороговом уровне концентрации (активности), оказывает серьезное влияние на реактивность организма. Так, известно снижение резистентности дыхательной системы индивидов к бацилле Фридлендера под воздействием аэрополлютантов.