Система комплемента

Министерство  Здравоохранения Республики Беларусь

УО «Витебский государственный медицинский университет»

Кафедра микробиологии

 

 

 

 

Реферат на тему:

«Система комплемента».

                                                        

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

        Подготовил:

                                                                                  Студент 2 курса 36группы

                                                                         лечебного факультета

                                                                                         Рассошко Павел Генрихович                                                               Преподаватель:

Сенькович Сергей Алексеевич                                                                       

                                                                        

                    

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Витебск,2013

Содержание:

 

1.История  системы комплемента………………………………………………………..с 3

2.Компоненты  системы комплемента…………………………………………………с.4

3.Биосинтез  компонентов комплемента……………………………………………..с.5

4.Биологическая  активность компонентов комплемента…………………..с.5

5.Биологические  функции…………………………………………………………………….с.6

6.Активация  системы комплемента………………………………………………….….с.7

7.Регуляция  системы комплемента……………………………………………………..с.9

8.Роль  системы комплемента при заболеваниях……………………………….с.10

9.Определение  системы комплемента…………………………………………….…с.11

10.Литература…………………………………………………………………………………….…с.13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Система комплемента — комплекс сложных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответа организма.

История системы комплемента

В конце XIX столетия было установлено, что сыворотка  крови содержит некий «фактор», обладающий бактерицидными свойствами. В 1896 году молодой бельгийский ученый Жюль Борде, работавший в Институте Пастера  в Париже, показал, что в сыворотке  имеются два разных вещества, совместное действие которых приводит к лизису бактерий: термостабильный фактор и  термолабильный (теряющий свои свойства при нагревании сыворотки) фактор. Термостабильный  фактор, как оказалось, мог действовать  только против определенных микроорганизмов, в то время как термолабильный фактор имел неспецифическую антибактериальную  активность. Термолабильный фактор позднее  был назван комплементом. Термин «комплемент» ввел Пауль Эрлих в конце 1890-х  годов. Эрлих был автором гуморальной  теории иммунитета и ввел в иммунологию  много терминов, которые впоследствии стали общепринятыми. Согласно его  теории, клетки, ответственные за иммунные реакции, имеют на поверхности рецепторы, которые служат для распознавания  антигенов. Эти рецепторы мы сейчас называем «антителами» (основой вариабельного  рецептора лимфоцитов является прикреплённое  к мембране антитело класса IgD, реже IgM. Антитела других классов в отсутствие соответствующего антигена не прикреплены  к клеткам). Рецепторы связываются  с определенным антигеном, а также  с термолабильным антибактериальным  компонентом сыворотки крови. Эрлих  назвал термолабильный фактор «комплементом» потому, что этот компонент крови  «служит дополнением» к клеткам  иммунной системы.Эрлих полагал, что  имеется множество комплементов, каждый из которых связывается со своим рецептором, подобно тому, как рецептор связывается со специфическим  антигеном. В противоположность  этому Борде утверждал, что существует «дополнение» только одного типа. В  начале XX века спор был разрешен в  пользу Борде; выяснилось, что комплемент может активироваться с участием специфических антител или самостоятельно, неспецифическим способом.

Компоненты  системы комплемента

Комплемент  — система белков, включающая около 20 взаимодействующих компонентов: С1 (комплекс из трех белков), С2, СЗ, …, С9, фактор В, фактор D и ряд регуляторных белков. Все эти компоненты —  растворимые белки с мол. массой от 24 000 до 400 000, циркулирующие в крови  и тканевой жидкости. Белки комплемента  синтезируются в основном в печени и составляют приблизительно 5 % от всей глобулиновой фракции плазмы крови. Большинство из них неактивны до тех пор, пока не будут приведены в действие или в результате иммунного ответа (с участием антител), или непосредственно внедрившимся микроорганизмом (см. ниже). Один из возможных результатов активации комплемента — последовательное объединение так называемых поздних компонентов (С5, С6, С7, С8 и С9) в большой белковый комплекс, вызывающий лизис клеток (литический, или мембраноатакующий, комплекс). Агрегация поздних компонентов происходит в результате ряда последовательных реакций протеолитической активации с участием ранних компонентов (С1, С2, С3, С4, фактора В и фактора D). Большинство этих ранних компонентов — проферменты, последовательно активируемые путем протеолиза. Когда какой-либо из этих проферментов специфическим образом расщепляется, он становится активным протеолитическим ферментом и расщепляет следующий профермент, и т. д. Поскольку многие из активированных компонентов прочно связываются с мембранами, большинство этих событий происходит на поверхностях клеток. Центральный компонент этого протеолитического каскада — С3. Его активация путем расщепления представляет собой главную реакцию всей цепи активации комплемента. С3 может быть активирован двумя основными путями — классическим и альтернативным. В обоих случаях С3 расщепляется ферментным комплексом, называемым С3-конвертазой. Два разных пути приводят к образованию разных С3-конвертаз, однако обе они образуются в результате спонтанного объединения двух компонентов комплемента, активированных ранее в цепи протеолитического каскада. С3-конвертаза расщепляет С3 на два фрагмента, больший из которых (С3b) связывается с мембраной клетки-мишени рядом с С3-конвертазой; в результате образуется ферментный комплекс еще больших размеров с измененной специфичностью — С5-конвертаза. Затем С5-конвертаза расщепляет С5 и тем самым инициирует спонтанную сборку литического комплекса из поздних компонентов — от С5 до С9. Поскольку каждый активированный фермент расщепляет много молекул следующего профермента, каскад активации ранних компонентов действует как усилитель: каждая молекула, активированная в начале всей цепи, приводит к образованию множества литических комплексов.

Биосинтез компонентов комплемента

 Более  90% С3, С6, С8 синтезируется в печени. Поэтому, при ряде заболеваний,  поражающих гепатоциты, например, при  циррозе, гепатите, хроническом холецистите,  происходит снижение общего уровня  комплемента. Оказалось, что моноциты, находящиеся в периферической  крови, а также тканевые макрофаги  (особенно при активации) тоже  способны к синтезу большого  набора компонентов комплемента.  Считается, что основная часть  белков комплемента синтезируется  клетками печени, а локальное образование компонентов комплемента макрофагами, которые концентрируются в очаге воспаления, может играть значимую роль в воспалительном процессе.

 Доказано, что синтез белков системы  комплемента осуществляется и  в других клетках и органах.  Фрагменты С1q производит эпителий  толстой и тонкой кишки человека, С3 синтезируется в печени и  костном мозге, С2 и С4 производят  макрофаги легких и костного  мозга, С5 синтезируется макрофагами  селезенки и костного мозга,  С6, С7, С9 - в печени, С8 - в селезенке  и печени.

Биологическая активность компонентов комплемента

 Кроме  участия в каскадных реакциях, компоненты системы комплемента  имеют ряд других биологических  активностей.

Фрагмент  С1q - активирует свертывающую и продуцирующую  кинин системы, повышает проницаемость  сосудов, играет инициирующую роль в  активации системы комплемента  по классическому пути.

Фрагмент  С2b - усиливает проницаемость кровеносных  и лимфатических сосудов.

Фрагмент  С3b - опсонизирует бактерии, агрегирует тромбоциты.

Фрагмент  С3а - способствует освобождению гистамина  из тучных клеток и тромбоцитов (дегрануляция тучных клеток с высвобождением гистамина  приводит к увеличению проницаемости  сосудов).

Фрагмент  С4а - способствует высвобождению серотонина.

Фрагмент  С4В - стимулирует иммунное прилипание, опсонизирующий эффект.

Фрагмент  С5а - вызывает, наряду с С3а, дегрануляцию тучных клеток и различные сосудистые реакции, которые являются характерными для воспаления, а также активирует клетки миелоидного ряда в очаге  воспаления.

 С3а  и С5а называют анафилатоксином  комплемента, поскольку они являются  мощными индукторами воспалительной  реакции. Они обеспечивают экстравазацию  из сосудов в очаг воспаления  жидкости и клеток крови, а  также активируют нейтрофилы  и моноциты. Для них выявлены  рецепторы на тучных клетках  и гладких мышцах. При массивной  внутрисосудистой активации комплемента,  что наблюдается при сепсисе,  возникает сосудистый коллапс  и бронхоспазм. Эта реакция  напоминает анафилаксию, откуда  и название «анафилатоксин».

Биологические функции

Сейчас  выделяют следующие функции:

Опсонизирующая  функция. Сразу вслед за активацией системы комплемента образуются опсонизирующие компоненты, которые  покрывают патогенные организмы  или иммунные комплексы, привлекая  фагоцитов. Наличие на поверхности фагоцитирующих клеток рецептора к С3b усиливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активирует процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление С3b-связанных клеток или иммунных комплексов к фагоцитирующим клеткам получило название феномена иммунного прикрепления.

Солюбилизация (т.е. растворение) иммунных комплексов (молекулой C3b). При недостаточности  комплемента развивается иммунокомплексная  патология (СКВ-подобные состояния). [СКВ = системная красная волчанка]

Участие в воспалительных реакциях. Активация  системы комплемента приводит к  выделению из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови биологически активных веществ (гистамина, серотонина, брадикинина), которые стимулируют воспалительную реакцию (медиаторов воспаления). Биологически активные компоненты, которые образуются при расщеплении С3 и С5, приводят к высвобождению вазоактивных аминов, таких как гистамин, из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных  гранулоцитов крови. В свою очередь  это сопровождается расслаблением  гладкой мускулатуры и сокращением  клеток эндотелия капилляров, усилением  сосудистой проницаемости. Фрагмент С5а  и другие продукты активации комплемента  содействуют хемотаксису, агрегации  и дегрануляции нейтрофилов и  образованию свободных радикалов  кислорода. Введение С5а животным приводило  к артериальной гипотонии, сужению  легочных сосудов и повышению  проницаемости сосудов из-за повреждения  эндотелия.

 Фукнции  С3а: 

выступать в роли хемотаксического фактора, вызывая  миграцию нейтрофилов по направлению  к месту его высвобождения;

индуцировать  прикрепление нейтрофилов к эндотелию  сосудов и друг к другу;

активировать  нейтрофилы, вызывая в них развитие респираторного взрыва и дегрануляцию;

стимулировать продукцию нейтрофилами лейкотриенов.

Цитотоксическая, или литическая функция. В конечной стадии активации системы комплемента  образуется мембраноатакующий комплекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует мембрану бактериальной  или любой другой клетки и разрушает  ее.

Фактор  С3е, образующийся при расщеплении  фактора С3b, обладает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного мозга, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза.

Активация системы комплемента

Классический  путь

Классический  путь запускается активацией комплекса  С1 (он включает одну молекулу С1q и по две молекулы С1r и С1s). Комплекс С1 связывается с помощью С1q с  иммуноглобулинами классов М  и G, связанными с антигенами. Гексамерный C1q по форме напоминает букет нераскрытых  тюльпанов, «бутоны» которого могут  связываться с Fc участком антител. Для  инициации этого пути достаточно единственной молекулы IgM, активация  молекулами IgG менее эффективна и  требует больше молекул IgG.

С1q связывается  прямо с поверхностью патогена, это  ведет к конформационным изменениям молекулы С1q, и вызывает активацию  двух молекул сериновых протеаз  С1r. Они расщепляют С1s (тоже сериновую  протеазу). Потом комплекс С1 связывается  с С4 и С2 и затем расщепляет их, образуя С2а и С4b. С4b и С2а  связываются друг с другом на поверхности  патогена, и образуют С3-конвертазу классического пути, С4b2а. Появление  С3-конвертазы приводит к расщеплению  С3 на С3а и С3b. С3b образует вместе с С2а и С4b С5-конвертазу классического  пути. С5 расщепляется на C5a и C5b.C5b остается на мембране и соединяется с комплексом C4b2a3b.Потом соединяются С6, С7, С8 и  С9,которая полимеризуется и возникает  трубочка внутри мембраны. Тем самым  нарушается осмотический баланс и в  результате тургора бактерия лопается. Классический путь действует более  точно, поскольку так уничтожается любая чужеродная клетка.

Альтернативный  путь

Альтернативный  путь запускается гидролизом C3 прямо  на поверхности патогена. В альтернативном пути участвуют факторы В и D. С  их помощью происходит образование  фермента СЗbВb. Стабилизирует его  и обеспечивает его длительное функционирование белок P. Далее РС3bВb активирует С3, в  результате образуется С5-конвертаза и  запускается образование мембраноатакующего комплекса. Дальнейшая активация терминальных компонентов комплемента происходит так же, как и по классическому  пути активации комплемента. В жидкости в комплексе CЗbВb В заменяется Н  фактором и под воздействием дезактивирующего соединения(Н) превращается в С3bi.Когда  микробы попадают в организм комплекс СЗbВb начинает накапливаться на мембране. Он соединяется с С5, который расщепляется на C5a и C5b. C5b остается на мембране. Потом  соединяются С6, С7, С8 и С9.После  соединения С9 с С8, происходит полимеризация  С9 (до 18 молекул сшиваются друг с  другом) и образуется трубочка, которая  пронизывает мембрану бактерии, начинается закачка воды и бактерия лопается.

Альтернативный  путь отличается от классического следующим: при активации системы комплемента  не нужно образование иммунных комплексов, он происходит без участия первых компонентов комплемента — С1, С2, С4. Он также отличается тем, что  срабатывает сразу же после появления  антигенов — его активаторами могут быть бактериальные полисахариды и липополисахариды(являются митогенами), вирусные частицы, опухолевые клетки.