Синтез различных стероидных гармонов

СИНТЕЗ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ

Синтез различных стероидных гормонов из холестерина осуществляется последовательными ферментативными реакциями.

Первая стадия на пути превращения холестерина в прегненолон является реакцией, которая происходит во всех стероид-продуцирующих тканях и считается, что она является стадией, лимитирующей скорость стероидогенеза . В соответствии с этим, регуляция стероидогенеза во всех тканях осуществляется, главным образом, за счет изменения скорости именно этого ферментативного превращения. Реакция удаляет боковую цепь из молекулы холестерина, поэтому она известна как отщепление боковой цепи холестерина. Поскольку фермент, катализирующий отщепление боковой цепи холестерина, локализован, главным образом, во фракции митохондрии, транспорт холестерина из цитозоля в митохондрии клетки необходим для синтеза стероидов. Таким образом регуляция транспорта холестерина играет важную роль в контроле биосинтеза стероидных гормонов.

После образования прегненолона в стероид-продуцирующих клетках, его дальнейшие превращения определяются распределением относительных активностей стероидогенных ферментов внутри клеток. Некоторые ферментативные реакции, происходят только в определенных тканях, и поэтому продукты этих реакций образуются только в этих тканях. Например, 11-гидроксилирование и 21-гидроксилирование обнаруживается только в коре надпочечников и в результате этого образование глюкокортикоидов и минералокортикоидов ограничивается только этой железой.

Таким образом последовательная модификация стероидной молекулы в ходе стероидогенеза требует ее перемещения от одного субклеточного образования к другому. Каким бы не был этот механизм, внутриклеточная миграция, необходимая для биосинтеза гормонов, осуществляется очень эффективно, так что очень мало промежуточных продуктов в нормальных условиях секретируется клеткой. Таким образом, ферментативная модификация стероидного ядра продолжается до тех пор, пока не образуется конечный продукт секреции.

В отличие от пептидных гормонов не существует никакого механизма, способствующего накоплению стероидных гормонов в клетке. Только гормональный предшественник в форме эфиров холестерина накапливается в стероид-продуцирующих клетках в значительных количествах.

Поскольку стероид хорошо растворим в липидной среде, стероидные гормоны после их образования легко диффундируют через липидную клеточную мембрану в кровяное русло.

Таким образом, процессы биосинтеза и секреции стероидных гормонов тесно связаны и скорость их секреции целиком определяется механизмами регуляции скорости биосинтеза гормонов (стероидогенеза).

РОЛЬ ГОРМОНОВ В РЕГУЛЯЦИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ОРГАНИЗМА

Репродуктивные функции организма регулируются половыми гормонами: у мужчин - тестостероном, у женщин - эстрогенами и прогестинами. Синтез и секреция половых гормонов, в свою очередь, находятся под контролем фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов.

 

 Гонадотропные гормоны гипофиза, стимулирующие синтез и секрецию половых гормонов

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) - гонадотропные гормоны гипофиза. Представляют собой гликопротеины состоящие из α- и β-субъединиц.

1. Регуляция секреции  ФСГ и ЛГ

Образование и освобождение обоих гормонов стимулируется гипоталамическим декапептидом - гонадотропин-рилизинг-гормоном, секреция которого происходит эпизодически, что в основном и определяет импульсный характер секреции ЛГ и ФСГ.

У женщин эстрогены и прогестерон по механизму обратной связи влияют на секрецию ЛГ и ФСГ как на гипоталамическом, так и на гипофизарном уровне.

У мужчин тестостерон и эстроген, образованный в клетках Лейдига и в процессе метаболизма тестостерона, блокируют по механизму обратной связи синтез и секрецию гонадолиберина и гонадотропных гормонов гипофиза. Кроме этого, клетками гранулёзы фолликулов и клетками Сертоли вырабатывается белок ингибин, который тормозит гипофизарную секрецию ФСГ.

Т1/2 ФСГ составляет примерно 150 мин, а Т1/2 ЛГ - 30 мин.

2. Механизм действия  и эффекты ФСГ и ЛГ

Гонадотропные гормоны ЛГ и ФСГ связываются с рецепторами на мембранах своих клеток-мишеней в яичниках и яичках, в результате чего происходит активация аденилатциклазной системы. Образующийся цАМФ активирует протеинкиназу, которая фосфорилирует белки, опосредующие эффекты ЛГ и ФСГ.

У женщин лютеинизирующий гормон стимулирует образование прогестерона клетками жёлтого тела, у мужчин - синтез тестостерона интерстициальными клетками Лейдига. ФСГ ускоряет развитие фолликулов в яичниках и образование эстрогенов, а действуя на клетки Сертоли, запускает процесс сперматогенеза.

Мужские половые гормоны

Мужские половые гормоны вырабатываются в основном в мужских половых железах - в интерстициальных клетках Лейдига семенников (95%). Небольшое количество андрогенов образуется в коре надпочечников.

1. Синтез андрогенов

Путь биосинтеза андрогенов в яичках и коре надпочечников одинаков. Предшественником андрогенов, как и других стероидных гормонов, служит холестерол, который либо поступает из плазмы в составе ЛПНП, либо синтезируется в самих железах из ацетил-КоА.

Отщепление боковой цепи холестерола и образование прегненолона -скорость-лимитирующая реакция. Однако, в отличие от аналогичной реакции, протекающей в надпочечниках, эта стадия стимулируется ЛГ а не АКТГ. ЛГ, связываясь с рецептором плазматической мембраны клеток Лейдига, активирует аденилатциклазу, увеличивая тем самым внутриклеточную концентрацию цАМФ, что в конечном итоге вызывает активацию фермента, который расщепляет боковую цепь холестерола.

Тестостерон. Превращение прегненолона в тестостерон катализируется пятью микросомальными ферментами и может протекать двумя путями: через образование дегидроэпиандростерона или через образование прогестерона

Суточная секреция тестостерона у мужчин составляет в норме примерно 5 мг и сохраняется на протяжении всей жизни организма. Гормон циркулирует в крови в связанном с белками плазмы состоянии: альбумином (40%) и специфически связывающим половые гормоны р-глобулином (называемым секс-гормонсвязывающим глобулином, СГСГ). Лишь 2% от общего количества гормона в крови транспортируется в свободном виде, и именно такие молекулы проявляют биологическую активность.

Дигидротестостерон. В семенных канальцах, предстательной железе, коже, наружных половых органах тестостерон служит предшественником более активного андрогена – дигидротестостерона, в котором участвует примерно 4% тестостерона. Семенники человека секретируют в сутки до 50-100 мкг дигидротестостерона. Однако большее количество гормона - следствие периферических превращений, и суммарная сугочная секреция дигидротестостерона составляет 400 мкг, что почти в 10 раз меньше уровня секреции тестостерона.

В некоторых периферических тканях небольшое количество тестостерона превращается в эстрадиол. В качестве побочных продуктов клетки Лейдига также постоянно секретируют эстрадиол и прогестерон, хотя роль этих гормонов в развитии и поддержании функций размножения и формирования полового поведения у мужчин до настоящего времени не выяснена.

2. Регуляция синтеза  и секреции андрогенов

В препубертатный период секреция андрогенов подавляет по механизму отрицательной обратной связи секрецию гонадотропина до начала пубертатного периода, когда гипофизарные клетки становятся менее чувствительными к ингибирующему действию циркулирующих в крови андрогенов. Эта потеря чувствительности приводит к циклически импульсному освобождению ЛГ и ФСГ. ЛГ, связываясь с рецепторами клеток Лейдига, стимулирует образование тестостерона интерстициальными клетками Лейдига, а ФСГ, связываясь с рецепторами клеток Сертоли в семенниках, стимулирует сперматогенез.

Тестостерон замыкает отрицательную обратную связь на уровне гипофиза и гипоталамуса, уменьшая частоту секреторных импульсов ЛГ. Торможение секреции ФСГ аденогипофизом происходит под действием белка ингибина, вырабатываемого клетками Сертоли. ФСГ стимулирует синтез этого белка, который по механизму отрицательной обратной связи тормозит дальнейшую секрецию ФСГ.

3. Мишени для андрогенов

К мишеням тестостерона относят эмбриональные вольфовы структуры, сперматогонии, мышцы, кости, почки, мозг. Подобно другим стероидным гормонам, андрогены образуют внутри клетки комплекс с рецептором, который связывается с определённым участком хроматина, активируя специфические гены, белковые продукты которых опосредуют биологические эффекты андрогенов.

4. Эффекты андрогенов

Физиологическое действие андрогенов различно в разные периоды жизни организма. У эмбриона под действием андрогенов из вольфова протока образуются придаток яичка, семявыносящий проток и семенной пузырёк. У плода мужского пола происходит маскулинизация мозга. Поскольку андрогены в организме обладают мощным анаболическим действием и стимулируют клеточное деление, повышенный уровень андрогенов в препубертатный период приводит к скачкообразному увеличению линейных размеров тела, увеличению скелетных мышц, росту костей, но одновременно способствуют и остановке роста, так как стимулируют сращение эпифизов длинных костей с их стволами. Андрогены вызывают изменение структуры кожи и волос, снижение тембра голоса вследствие утолщения голосовых связок и увеличения объёма гортани, стимулируют секрецию сальных желёз.

Женские половые гормоны

В яичниках синтезируются женские половые гормоны - эстрогены и прогестины, среди которых наиболее активны 17β-эстрадиол и прогестерон

1. Образование эстрогенов

Согласно современным представлениям, образование эстрогенов яичников предполагает выработку андрогенов (андростендиона) в клетках теки фолликулов с последующей ароматизацией андрогенов в клетках гранулёзы. В клетках теки синтезируются рецепторы ЛГ. Рецепторы ФСГ образуются в клетках гранулёзы. ЛГ, связываясь с рецепторами клеток теки и активируя фермент, который катализирует отщепление боковой цепи холестерола и превращение его в прегненолон, тем самым стимулирует образование основного андрогена яичников - андростендиона. ФСГ, взаимодействуя с рецепторами клеток гранулёзы, активирует содержащийся в этих клетках ароматазный ферментативный комплекс и стимулирует превращение андрогенов, вырабатываемых клетками теки, в эстрогены. Непосредственно в клетках теки синтезируется очень небольшое количество эстрогенов. Значительная часть эстрогенов продуцируется путём периферической ароматизации андрогенов в жёлтом теле, фетоплацентарном комплексе (во время беременности), корой надпочечников, в жировых клетках, печени, коже и других тканях, где обнаружена повышенная ароматазная активность.

В клетках гранулёзы может синтезироваться менее активный эстроген - эстрон, а ещё менее активный эстриол образуется из эстрона в крови. В печени β-эстрадиол инактивируется в результате гидроксилирования ароматического кольца по атому углерода С2 и образования конъюгатов с серной или глюкуроновой кислотами, которые и выводятся из организма с жёлчью или мочой.

Примерно 95% циркулирующих в крови эстрогенов связано с транспортными белками - СГСЁ (секс-гормонсвязывающий белок) и альбумином. Биологической активностью обладает только свободная форма эстрогенов.

2.Регуляция секреции  эстрогенов

В детском возрасте незрелые яичники вырабатывают небольшое количество гормонов, поэтому концентрация эстрогенов в крови низкая. В пубертатный период чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к действию ЛГ и ФСГ снижается. Импульсная секреция гонадотропин-рилизинг-гормона устанавливает суточный ритм секреции ЛГ и ФСГ. В начале каждого менструального цикла секреция ФСГ и ЛГ вызывает развитие первичных фолликулов. Созревающий фолликул в результате совместного действия ЛГ, стимулирующего продукцию андрогенов клетками теки, и ФСГ, стимулирующего ароматизацию андрогенов, секретирует эстрогены, которые по механизму отрицательной обратной связи угнетают секрецию ФСГ. Концентрация ФСГ в крови остаётся низкой ещё и в результате торможения секреции этого гормона белком ингибином, выделяемым яичниками.

По мере созревания фолликула (фолликулярная фаза) концентрация эстрадиола повышается, чувствительность гипофизарных клеток к гонадолиберину возрастает, и эстрадиол по механизму положительной обратной связи повышает секрецию ЛГ и ФСГ.

Повышение секреции ЛГ приводит к овуляции - освобождению яйцеклетки из лопнувшего фолликула. После овуляции клетки гранулёзы превращаются в жёлтое тело, которое, помимо эстрадиола, начинает вырабатывать всё большее количество основного гормона лютеиновой фазы - прогестерона (прогестина). Если возникает беременность, жёлтое тело продолжает функционировать и секретировать прогестерон, однако на более поздних этапах беременности прогестерон в основном продуцируется плацентой. Если оплодотворение не происходит, высокая концентрация прогестерона в плазме крови по механизму отрицательной обратной связи угнетает активность гипоталамо-гипофизарной системы, тормозится секреция ЛГ и ФСГ, жёлтое тело разрушается, и снижается продукция стероидов яичниками. Наступает менструация, которая длится примерно 5 дней, после чего начинает формироваться новый поверхностный слой эндометрия, и возникает новый цикл.

3. Механизм действия  и биологические эффекты эстрогенов

Эстрогены стимулируют развитие тканей, участвующих в размножении, определяют развитие многих женских вторичных половых признаков, регулируют транскрипцию гена рецептора прогестина. В лютеиновой фазе под действием эстрогенов вместе с прогестинами пролиферативный эндометрий (эпителий матки) превращается в секреторный, подготавливая его к имплантации оплодотворённой яйцеклетки. Эстрогены оказывают влияние на обмен липидов. Так, увеличение скорости синтеза ЛПВП и торможение образования ЛПНП, вызываемое эстрогенами, приводит к снижению содержания холестерола в крови.

4. Образование прогестерона