Противосудорожные средства

Одним из новых препаратов является ламотриджин (ламиктал). По химическому строению это производное фенилтриазина. Механизм его действия связывают с блокированием натриевых каналов, а также со снижением высвобождения возбуждающих аминокислот из пресинаптических окончаний. Он полностью всасывается при энтеральном введении. Действует длительно. Следовательно, дозировать препарат следует с учетом функции печени и почек. Это необходимо иметь в виду и при комбинированном применении ламотриджина с препаратами, влияющими на активность микросомальных ферментов печени. Назначается при малых приступах, фокальной эпилепсии, а также при больших приступах эпилепсии. Из побочных эффектов возможны головокружение, атаксия, диплопия, тошнота, аллергические реакции и др.

Миоклонус-эпилепсия довольно устойчива к медикаментозному лечению. Обычно в этих случаях эффективны бензодиазепины клоназепам, диазепам (сибазон, седуксен), и нитразепам (эуноктин). Следует отметить, что клоназепам оказывает положительное влияние при многих формах эпилепсии, вызывая минимальные побочные эффекты (возможны сонливость, редко атаксия, нарушение аппетита и др.). Нитразепам применяют также при малых приступах эпилепсии. Противосудорожную активность бензодиазепинов связывают с их ГАМК-миметическим эффектом.

При этой форме эпилепсии  нередко используют натрия вальпроат (депакин), который оказался также активным при больших и малых припадках. Менее эффективен он при фокальной эпилепсии. Механизм его противосудорожного действия сложен. Он связан с накоплением в мозге ГАМК, так как натрия вальпроат тормозит ее биотрансформацию (ингибирует ГАМК-трансаминазу) и стимулирует ее синтез (активирует фермент глутаматдекарбоксилазу). Кроме того, он блокирует натриевые каналы и в небольшой степени — кальциевые каналы Т-типа. Побочные эффекты (тошнота, атаксия, сонливость) наблюдаются относительно редко и выражены в небольшой степени.

Имеются данные, что натрия вальпроат может усиливать побочные эффекты других противоэпилептических средств. Это следует иметь в виду, так как натрия вальпроат нередко применяют в качестве одного из компонентов комбинированной терапии эпилепсии.

При фокальной эпилепсии применяют карбамазепин, топирамат, дифенин, вигабатрин, габапентин, гексамидин, фенобарбитал и другие.

Широкое распространение  при этой форме эпилепсии получил карбамазепин (выпускается карбамазепин пролонгированного действия - тегретол ЦР) (стазепин, тегретол, финлепсин). По химической структуре он относится к производным дибензазепина. Его противосудорожную активность связывают с блоком натриевых каналов. Преимуществом этого препарата является то, что противоэпилептический эффект сочетается у него с благоприятным психотропным действием. Последнее проявляется в том, что после приема карбамазепина у больных улучшается настроение, они становятся более общительными, деятельными. Это облегчает их реабилитацию.

Применяют карбамазепин также при больших судорожных припадках, смешанных формах эпилепсии (карбамазепин известен и как средство для лечения невралгии тройничного нерва).

При приеме карбамазепина могут отмечаться некоторые нежелательные явления, особенно в начале лечения. К ним относятся диспепсические расстройства, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение аккомодации и др. Препарат угнетает психомоторные реакции. Переносимость спирта этилового на фоне действия карбамазепина снижается.

При появлении аллергических  реакций, лейкопении или тромбоцитопении  препарат отменяют. В связи с возможностью последних двух осложнений необходим  систематический контроль состава  периферической крови.

Противоэпилептический препарат топирамат (топамакс) является сульфаматзамещенным моносахаридом (производное d-фруктозы). Имеются данные, что он блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, а также усиливает действие ГАМК на ГАМК_А-рецепторы. Кроме того, он ослабляет активацию глутаматных (АМРА) рецепторов.

Применяется при фокальной  и генерализованной тонико-клонической эпилепсии.

Из побочных эффектов возможны нарушения функций ЦНС (атаксия, головокружение, утомляемость, сонливость и др.), гепатотоксическое действие, уролитиаз и пр.

Тиагабин (производное нипекотиевой кислоты) показан при фокальной эпилепсии. Ингибирует обратный захват ГАМК нейронами и глией. Это увеличивает концентрацию ГАМК в синаптической щели и пролонгирует ее угнетающий эффект. Хорошо всасывается из кишечника. Возможные побочные эффекты: головокружение, нервозность, депрессия, сонливость.

При фокальной эпилепсии  эффективен также вигабатрин (гамма-винил-ГАМК). Необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, препятствуя инактивации ГАМК. Соответственно усиливается тормозное действие ГАМК. Хорошо и быстро всасывается из пищеварительного тракта, биодоступность ~ 60%. T_1/2  ~ 6—8 ч. Из побочных эффектов отмечены сонливость, головокружение, нарушение поля зрения. Обычно применяют при неэффективности других препаратов.

Для лечения фокальной  эпилепсии предложен новый аналог ГАМК - габапентин (нейронтин). Является производным циклогексануксусной кислоты, Механизм действия его неизвестен. Препарату присуща также анксиолитическая и болеутоляющая активность.

Противоэпилептическими  свойствами обладают также вещества, входящие в другие фармакологические  группы, например ингибиторы карбоангидразы диакарб, сультиам.

Отмену противоэпилептических  препаратов следует производить  постепенно, чтобы не развился феномен  «отдачи», что может привести к  возобновлению и усилению судорог.

Поиски новых эффективных  противоэпилептических средств проводятся достаточно широко и в разных направлениях. По-прежнему большое внимание уделяется системе ГАМК. Созданы активные избирательные и необратимые ингибиторы ГАМК-трансаминазы, хорошо проникающие в мозг, вещества прямого ГАМК_А-миметического действия. Исследуется противосудорожная активность различных блокаторов кальциевых каналов. Кроме того, ведутся интенсивные исследования препаратов нового типа действия среди антагонистов возбуждающих аминокислот. Одни полученные соединения проходят клинические испытания, другие находится в стадии доклинического изучения, поэтому оценить их перспективы для практической медицины пока затруднительно.

Химические структуры  некоторых противоэпилептических  средств

3. Противосудорожные препараты, механизм влияния на процессы торможения, возбуждения в ЦНС: подавление судорожных реакций и понижение мышечного тонуса: гексамидин, триметин, особенности применения.

          Противосудорожное действие могут  оказывать различные вещества, ослабляющие  прогрессы возбуждения или усиливающие  процессы торможения в ЦНС,  в том числе барбитураты, бромиды,  транквилизаторы разных групп  и др. Однако ряд средств выделяется  своей специфической противосудорожной  активностью и эффективностью  при патологических состояниях, сопровождающихся судорожными реакциями  (при интоксикациях, инфекционных  заболеваниях, травмах ЦНС и др.).  

Специальное значение имеют  противосудорожные средства, эффективные  при эпилепсии и применяемые  для предупреждения или купирования  судорог или соответствующих  им эквивалентов (потеря или нарушение  сознания, поведенческие и вегетативные расстройства и др.) при определенных формах этого заболевания.                                                                                                                                                

К  противосудорожным (противоэпилептическим) средствам относятся синтетические  соединения разных химических групп: производные  барбитуровой кислоты (фенобарбитал, бензонал, бензобамил, гексамидин); производные гидантоина (дифенин), оксазолидиндиона (триметин), сукцинимиды (этосуксимид, пуфемид), производные иминостильбена (карбамазепин) и др. Относительно недавно разработаны бензодиазепиновые препараты, оказывающие особенно выраженное противосудорожное, действие (клоназепам и др.). Появилась принципиально новая группа противоэпилептических средств вальпроевая кислота и ее соли (ацедипрол или конвулекс, и др.).                                                                                                                                                                   

В зависимости от химического  строения и фармакологических свойств  различные противосудорожные (противоэпилептические) препараты проявляют преимущественную активность при разных формах эпилепсии. Так, при больших судорожных припадках (grand mal) применяют прежде всего фенобарбитал и дифенин; эффективны также гексамидин, карбамазепин, вальпроевая кислота. При психомоторных эквивалентах используют преимущественно карбамазепин, дифенин, гексамидин, клоназепам, а при малых приступах (petit mal) триметим, сукцинимиды, бензодиазепины, вальпроевую кислоту. Диазепам (сибазон) вводят внутривенно при эпилептическом статусе. Разные противосудорожные препараты используют также при судорожных реакциях неэпилептической природы.

      Как правило,  строгой специфичностью по отношению  к разным формам эпилепсии  противосудорожные препараты не  обладают. Один и тот же препарат  может быть в разной степени  эффективным при различных проявлениях  эпилепсии. Вместе с тем препарата  универсального типа действия, достаточно  эффективного при всех формах  и проявлениях эпилепсии, пока нет. Поэтому нередко одновременно назначают разные противоэпилептические средства в различных сочетаниях, а при необходимости производят замену одного препарата другим.

        Противоэпилептические  средства применяются для предупреждения  или снижения (по интенсивности  и частоте) судорог или соответственных  им эквивалентов (потеря или нарушение  сознания, поведенческие и вегетативные  расстройства и др.), наблюдающихся  периодически возникающих приступов  различных форм эпилепсии.  Механизм  действия препаратов не совсем  ясен, т.к. в большинстве случаев  неизвестна этиология эпилепсии.  Отмечают возможность снижения  под влиянием этих препаратов  возбудимости нейронов эпилептического  очага. В последнее время много  внимания уделяется изучению  роли нейромедиаторов в патогенезе эпилепсии. Считают, что сверхчувствительность нейронов и нестабильность мембранных потенциалов, приводящие к спонтанным разрядам, могут быть обусловлены повышением концентрации центральных стимулирующих нейромедиаторов или уменьшением содержания тормозящих нейромедиаторов. В связи с этим изучается вопрос о роли этих медиаторов в механизме действия противоэпилептических средств. Специальное внимание уделяется при этом гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), являющейся основным тормозным медиатором в ЦНС. Изучается также роль другого тормозного аминокислотного медиатора глицина и возбуждающих аминокислотных медиаторов глутамата и аспартата.

      По-видимому, одна из возможностей заключается  в снижении возбудимости нейронов  эпилетогенного очага. Однако больше данных за то, что у основной группы противоэпилептических препаратов преобладает их угнетающее влияние на распространение патологической импульсации.

       Первичные реакции, лежащие в основе противоэпилептического действия веществ возникают на уровне нейронейльных мембран. Имеются данные о том, что одни противоэпилептические препараты блокируют Na каналы (дифенин, карбамазепин), а другие – активируют ГАМК – систему (фенобарбитал, бензодиазенины, натрия вальпроат). Кроме того, показано, что блокировка кальциевых каналов Т-типа (например, в таламусе), также является одним из механизмов уменьшения судорожной активности. Возможно, что по такому принципу действует триметин, этосуксемид и, частично, натрия-вальпроат. В качестве противосудорожных средств представляет интерес блокировка разных подтипов глутамарных рецепторов, а также вещества уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний. В экспериментах доказано, что под влиянием противоэпилептических препаратов происходит увеличение рефрактерного периода, снижение лабильности,  некоторых следовых реакций и в целом угнетение межнейральной передачи возбуждения и ограничения распространения импульсации, генерируемой эпилетогенным очагом.

      Угнетение  противоэпилептическими веществами  межнейрональной передачи возбуждения может быть связано как с угнетением процессов возбуждения нейронов, так и с усилением тормозных влияний, в том числе со стимуляцией тормозных нейронов.  Противоэпилептические препараты применяют обычно непрерывно и длительно, поэтому необходимо тщательно следить за их переносимостью, учитывать их характерные токсические свойства, соблюдать осторожность в дозировании, учитывая фармакокинетические параметры.

      Основными  видами побочного действия этих  препаратов являются аллергические,  токсические и метаболические  реакции. Аллергические реакции,  выражающиеся не только в виде  кожных и других обычных проявлений, но и в виде учащения припадков,  ухудшения психического состояния  и др., требуют немедленной отмены  применяемого препарата и замены  его препаратом другой группы. Токсические реакции (психопатологические  и неврологические синдромы, лейкопения  и другие гематологические расстройства) чаще наблюдаются при длительном  бесконтрольном приеме препарата.  В таких случаях необходимы  постепенное снижение дозы и  соответствующая дезинтоксикационная терапия. Метаболические нарушения (эндокринные расстройства, мегалобластическая анемия и др.) требуют немедленной отмены применяемого препарата и замены его другим. Особо тщательное наблюдение необходимо при комбинированной применении противоэпилептических препаратов, в первую очередь у больных с остаточными явлениями перенесенных органических заболеваний мозга.