Патофизиология иммунной системы. СПИД

У T-лимфоцитов круг задач весьма широк. Часть из них — регуляция приобретённого иммунитета с помощью специальных белков (в частности, цитокинов), активация B-лимфоцитов для образования антител, а также регуляция активации фагоцитов для более эффективного разрушения микроорганизмов. Эту задачу выполняет группа T-хелперов. За разрушение собственных клеток организма путём выделения цитотоксичных факторов при непосредственном контакте отвечают T-киллеры, которые действуют специфически.

В отличие от T-клеток, B-клетки не нуждаются в обработке антигена и экспрессии его на поверхности клетки. Их рецепторы к антигену представляют собой фиксированные на поверхности B-клетки антителоподобные белки. Каждая прошедшая дифференцировку линия B-клеток экспрессирует уникальное только для неё антитело, и никакое другое. Таким образом, полный набор антигенных рецепторов всех B-клеток организма представляет все антитела, которые организм может вырабатывать. Функция B-лимфоцитов заключается прежде всего в выработке антител — гуморального субстрата специфического иммунитета —, действие которых направлено прежде всего против внеклеточно расположенных возбудителей.

Кроме того, существуют лимфоциты, неспецифически проявляющие цитотоксичность — естественные киллеры.

T-киллеры напрямую атакуют  другие клетки, несущие на своей  поверхности чужеродные или аномальные  антигены.

Т-киллеры представляют собой подгруппу T-клеток, функцией которых является разрушение собственных клеток организма, инфицированных вирусами или другими патогенными внутриклеточными микроорганизмами, либо клетки, которые повреждены или неверно функционируют (например, опухолевые клетки). Как и B-клетки, каждая конкретная линия T-клеток распознает только один антиген. T-киллеры активируются при соединении своим T-клеточным рецептором (ТКР) со специфическим антигеном в комплексе с рецептором главного комплекса гистосовместимости I класса другой клетки. Распознавание этого комплекса рецептора гистосовместимости с антигеном осуществляется при участии расположенного на поверхности T-клетки вспомогательного рецептора CD8. В лабораторных условиях T-клетки обычно выявляют именно по экспрессии CD8. После активации T-клетка перемещается по организму в поисках клеток, на которых белок I класса главного комплекса гистосовместимости содержит последовательность нужного антигена.

При контакте активированной T-киллера с такими клетками она выделяет токсины, которые образуют отверстия в цитоплазматической мембране клеток-мишеней, в результате ионы, вода и токсин свободно перемещаются в клетку-мишень и из неё. В результате клетка-мишень погибает. Разрушение собственных клеток T-киллерами важно, в частности, для предотвращения размножения вирусов. Активация T-киллеров жестко управляется и обычно требует очень сильного сигнала активации от комплекса белка гистосовместимости с антигеном, либо дополнительной активации факторами T-хелперов. Т-хелперы регулируют реакции как врожденного, так и приобретенного иммунитета, и позволяют определять тип ответа, который организм окажет на конкретный чужеродный материал. Эти клетки не проявляют цитотоксичности и не участвуют в уничтожении инфицированных клеток или непосредственно возбудителей. Вместо этого, они управляют иммунным ответом, направляя другие клетки на выполнение этих задач.

T-хелперы экспрессируют T-клеточные рецепторы (ТКР), которые  распознают антигены, связанные  с молекулами II класса главного  комплекса гистосовместимости. Комплекс  молекулы главного комплекса  гистосовместимости с антигеном  также распознается корецептором  клеток-хелперов CD4, который привлекает внутриклеточные молекулы T-клетки (например, Lck), ответственные за активацию T-клетки. T-хелперы обладают меньшим чувствительностью к комплексу молекулы главного комплекса гистосовместимости и антигена, чем T-киллеры, то есть для активации T-хелпера требуется связывание гораздо большего количества его рецепторов (около 200–300) с комплексом молекулы гистосовместимости и антигена, в то время как T-киллеры могут быть активированы после связывания с одним таким комплексом. Активация T-хелпера также требует более продолжительного контакта с антиген-презентирующей клеткой. Активация неактивного T-хелпера приводит к высвобождению им цитокинов, которые оказывают влияние на активность многих видов клеток. Цитокиновые сигналы, создаваемые T-хелперами, усиливают бактерицидную функцию макрофагов и активность T-киллеров. Кроме того, активация T-хелперов вызывает изменения в экспрессии молекул на поверхности T-клетки, в частности лиганда CD40 (также известного под обозначением CD154), что создает дополнительные стимулирующие сигналы, обычно требуемые для активации вырабатывающих антитела B-клеток.

5-10% T-клеток несут на  своей поверхности ТКРгамма-дельта  и обозначаются как гамма-дельта T-клетки.

 

АУТОИММУНИТЕТ (от ауто … и иммунитет), способность иммунной системы распознавать и атаковать клетки собственного организма. В норме иммунная система не реагирует на клетки и ткани своего организма. В 80-х гг. 20 в. показано, что аутоиммунитет лежит не только в основе аутоиммунных заболеваний, но может быть связан и с выполнением нормальных физиологических функций, напр. с удалением старых и разрушенных клеток.

 

ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

 

     Термином ИММУНОДЕФИЦИТЫ  обозначают нарушения нормального  им-

мунологического статуса,  которые обусловлены дефектом одного или

нескольких механизмов иммунного  ответа.  С  этих  позиций  можно

рассматривать такие известные феномены,  как иммунологический па-

ралич (иммунологическая толерантность) и утрата нормальной физио-

логической толерантности организма (аутоиммунизация).

     Иммунодефицитные  заболевания вызывают особый  интерес,  пос-

кольку им сопутствуют многочисленные патологичесие процессы. Наи-

более тяжелые формы иммунодефицитов  выявлены  у  детей  грудного

возраста:  у  них  нарушение  иммунной системы представляет собой

фактор риска и обычно заканчиваются летально.

     Различают  ПЕРВИЧНЫЕ  И ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ.  В качестве

первичных выделены такие состояния,  при которых нарушение иммун-

ных механизмов (продукции антител или Т-лимфоцитов) часто связано

с генетическим блоком.

     В зависимости  от уровня нарушений и локализации  дефекта раз-

личают преимущественно следующие: гуморальные, клеточные и комбинированные иммунодефициты.

     Многочисленные  иммунологические, клинические и  морфологичес-

кие  данные послужили основанием для разработки классификации им-

мунодефицитных состояний.  Одна из них для первичной  иммунологи-

ческой недостаточности была рекомендована экпертами ВОЗ.

     I. Преимущетвенное  нарушение продукции антител:

        1. Сцепленная  с Х-хромосомой агаммаглобулинемия.

        2. Сцепленная  с Х-хромосомой агаммаглобулинемия  с дефици-

           том гормона роста.

        3. Аутосомно-рецесивный  тип агаммаглобулинемии.

        4. Иммунодефицит Ig с гиперпродукцией Ig M.

        5. Селективный  иммунодефицит Ig A.

        6. Селективный  дефицит других изотипов.

        7. Дефицит  кси-цепей Ig.

        8. Дефицит  антител при нормо- или гипергаммаглобулинеми-

           ей.

        9. Иммунодефицит  с тимомой.

     II. Общий вариабельный  иммунодефицит (ОВИ):

         1. ОВИ с преимущественным дефектом  В-клеток:

            а) нормальное число В-клеток;

            б) снижено число В-клеток;

            в) Ig-несекретирующие В- или плазматические  клетки;

            г) число В-клеток в норме или  увеличено.

         2. ОВИ с преимущественным нарушением  Т-клеточной регуля-

            ции: а) дефект Т-хелперов; б) избыток  Т-супрессоров.

         3. ОВИ с аутоантителами к В- или Т-клеткам

     III. Преимущественное  нарушение Т-звена иммунной системы:

          1. Комбинированный иммунодефицит  с доминирующим дефицитом Т-клеток.

          2. Дефицит пуриннуклеозидфосфарилазы.

          3. Дефицит аденозиндезаминазы.

          4. Тяжелый комбинированный иммунодефицит:

             а) ретикулярая дисгенезия;

             б) снижение числа Т- и В-клеток;

             в) снижение Т,  нормальное число  В-клеток (швейцарс-

                кий тип);

             г) синдром "голых" лимфоцитов.

          5. Иммунодефицит  с нетипичным  ответом на вирус Эпштей-

             на-Барра.

             Иммунодефицит в сочетании с  другими дефектами.

          6. Дефицит транскобаламина-2.

          7. Синдром Вискотта-Олдрича.

          8. Атаксия-телеангиэктазия.

          9. Синдром 3- и 4-жаберных дуг.

     Дальнейшее  совершенствование наших знаний  позволило  класси-

фицировать иммунодефициты  с  учетом следующих патогенетических и

этиологических критериев:

     1. Иммунодефициты,  обусловленные отсутствием или  резким на-

рушением клеточных популяций или субпопуляций (стволовые  клетки,

Т- и В-клетки, процессы обмена веществ).

     2. Иммунодефициты  вследствии нарушений механизмов  иммуноре-

гуляции.

 

 ВИЧ-инфекция — инфекция, вызываемая вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ), поражающими лимфоциты, макрофаги и нервные клетки. Проявляется медленно прогрессирующим иммунодефицитом: от бессимптомного носительства до тяжёлых и смертельных заболеваний.

Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) — вторичный иммуноде-фицитный синдром, развивающийся в результате ВИЧ-инфекции. СПИД является одним из наиболее клинически значимых иммунодефицитов. Этот синдром был описан в научной литературе в 1981 г. американскими исследователями. Однако ретроспективный анализ свидетельствует о том, что СПИД поражал людей и ранее. Первые случаи синдрома официально были зарегистрированы в США, Африке и на Гаити. В последние годы, когда были налажены методы диагностики СПИДа, выяснилось, что каждые 12-14 мес число зарегистрированных случаев синдрома удваивается. Правда, соотношение инфицированных лиц (положительный тест на появление AT к вирусу СПИД) к заболевшим колеблется от 50:1 до 100:1.

  Частота вич-инфекции К 2001 г. число  инфицированных достигло 130 млн человек, из них — 35 млн с выраженными  проявлениями СПИДа, что выводит  проблему на уровень глобальной  катастрофы.

Этиология вич-инфекции Возбудители (вирусы иммунодефицита человека [ВИЧ] рода Retrovirus подсемейства Lentivirinae семейства Retroviridae) ВИЧ разрушаются при температуре 56 °С в течение 30 мин, но устойчивы к низким температурам; быстро погибают под действием этанола, эфира, ацетона и дезинфицирующих средств. В крови и других биологических средах при обычных условиях сохраняют жизнеспособность в течение нескольких суток. Известно два типа вируса.

  • ВИЧ-1 (HIV-1) — основной возбудитель  ВИЧ-инфекции и СПИДа (ранее был  известен как HTLV-III или LAV) в Северной  и Южной Америке, Европе, Азии, Центральной, Южной и Восточной Африке.

  • ВИЧ-2 (HIV-2) — менее вирулентный  вирус; редко вызывает типичные  проявления СПИДа; основной возбудитель  СПИДа в Западной Африке.

 

Наибольшее распространение СПИД имеет среди четырех групп риска: гомо- и бисексуальных мужчин; наркоманов, вводящих наркотики в/в и пользующихся коллективными шприцами; лиц, которым часто переливают кровь (больные анемиями); детей родителей, больных СПИДом.

Эпидемиология вич-инфекции. Источник инфекции — человек в любой стадии инфекционного процесса. Вирус выделяют из крови, спермы, влагалищного секрета, материнского молока (эти жидкости определяют пути передачи вируса), слюны. Пути передачи — половой, парентеральный, трансплацентарный, через материнское молоко.

Группы риска вич-инфекции. Гомосексуальные и бисексуальные мужчины (43%), наркоманы, использующие наркотики в/в (31%), гетеросексуалы (10%), реципиенты крови и её компонентов, трансплантируемых органов (2%), больные гемофилией (1%).

Патогенез вич-инфекции

  • Популяции клеток, поражаемые  ВИЧ

- ВИЧ  поражает активированные СD4+-клетки (моноциты, макрофаги и родственные  клетки, экспрессирующие СD4-подобные  молекулы), используя молекулу CD4 в  качестве рецептора; эти клетки  распознают Аг и выполняют  функции Т-хелперов/амплификаторов.

- Инфицирование  возможно при фагоцитозе иммунных  комплексов, содержащих ВИЧ и AT. Заражение  моноцитов и макрофагов не  сопровождается цитопатическим  эффектом, и клетки становятся  персистивной системой для возбудителя.

• Резервуары ВИЧ в организме заражённого индивида

- Основной  резервуар — лимфоидные ткани. Возбудитель репродуцируется постоянно, даже на ранних стадиях.

- В  ЦНС — микроглия.

- Эпителий  кишечника.

  • Ранняя виремическая стадия  вич-инфекции

- Вирус  реплицируется в течение различных  промежутков времени в небольших  количествах.

- Временное  уменьшение общего числа СD4+-клеток  и возрастание числа циркулирующих  ВИЧ-инфицированных CD4+ T-лимфоцитов.

- Циркуляцию  ВИЧ в крови выявляют в различные  сроки; вирусемия достигает пика  к 10—20 сут после заражения и  продолжается до появления специфических AT (до периода сероконверсии).

• Бессимптомная стадия вич-инфекции

- В  течение различных периодов времени (до 10—15 лет) у ВИЧ-инфицированных  симптомы болезни отсутствуют. В  этот период защитные системы  организма эффективно сдерживают  репродукцию возбудителя.

- Гуморальные  реакции — синтез AT различных  типов, не способных оказывать  протективный эффект и не предохраняющих  от дальнейшего развития инфекции.

- Клеточные  иммунные реакции способны либо  блокировать репродукцию возбудителя, либо предотвращать проявления  инфекции. Вероятно, цитотоксические  реакции доминируют у ВИЧ-инфицированных  с длительным отсутствием клинических  проявлений.

  • Иммуносупрессия при вич-инфекции

- Уменьшение  количества циркулирующих СD4+-клеток.