L/O/G/O
«Фармакогенетика»
Содержание
- Фармакогенетика
- Примеры фармакологических вариантов реакций
- История
- Задачи
- Особенности биотрансформации лекарств
- Наследственные дефекты ферментных систем
- Влияние генотипа и фенотипа на фармакокинетику и фармакодинамику
- Лекарственная идиосинкразия
- Список использованной литературы
Фармакогенетика
(др.-греч. φάρμακον —
лекарство и генетика от греч. γενητως —
происходящий от кого-то) — раздел медицинской
генетики и фармакологии, изучающий характер
реакций организма на лекарственные средства
в зависимости от наследственных факторов.
Это
направление как раздел медицинской генетики
и клинической фармакологии зародилось
в результате практической потребности
разобраться в осложнениях лекарственного
лечения. Клиническая
фармакология накапливала факты
патологических реакций на лекарства,
а медицинская генетика расшифровала
механизмы их возникновения.
Врач сталкивается с разными осложнениями
лекарственной терапии:
- повышенной чувствительностью индивида к лекарству, как это бывает в случаях передозировки лекарства, хотя больному назначается доза, соответствующая его возрасту и полу;
- полной толерантностью больного к лекарству, даже несмотря на увеличение дозы;
- парадоксальными реакциями на лекарство, включающими совсем другие типы осложнений, чем это следовало бы ожидать, исходя из механизмов действия лекарства.
- В некоторых семьях наряду со здоровыми встречаются индивиды, резистентные к антикоагулянтным лекарствам. Это обусловлено генетически детерминированной мутантной формой метаболизма витамина К, участвующего в коагуляции крови.
- У некоторых больных с явно выраженными признаками рахита применение витамина D в стандартных дозах не даёт лечебного эффекта. Это наследственное заболевание называется витамин D-резистентным рахитом, или гипофосфатемией. Ключевое звено заболевания - снижение реабсорбции фосфатов в канальцах почек.
- В хирургии для мышечной релаксации применяется препарат дитилин. В норме этот препарат, действующий по типу яда кураре (остановка дыхания), быстро разлагается сывороточной холинэстеразой. Если холинэстераза атипичная из-за мутации в соответствующем гене, то у лиц с таким неактивным ферментом при введении дитилина происходит остановка дыхания на 1 ч. Больных можно спасти только искусственной вентиляцией лёгких в течение этого периода.
- Типичным примером парадоксальной реакции на лекарства является гемолиз эритроцитов у носителей «безобидной» мутации в гене глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы при приёме сульфаниламидов, примахина и других лекарств (до 40 наименований). Спасти таких больных можно только срочным гемодиализом или обменным переливанием крови.
- Парадоксальная фармакологическая реакция проявляется у некоторых лиц в виде злокачественной гипертермии при ингаляционном наркозе (фторотан, этиловый эфир и др.). У больных резко повышается температура тела (до 44 °С), развиваются такие осложнения, как тахикардия, гипоксия, ацидоз, гиперкалиемия. Причиной злокачественной гипертермии является мутация в гене рианодинового рецептора и других генах.
- Выше были приведены примеры из всех трёх групп наследственно обусловленных вариаций ответов на лекарства (повышенная чувствительность, толерантность, парадоксальность).
Задачами клинической
фармакогенетики являются изучение
генетических основ чувствительности
организма человека к лекарственным
средствам, а также разработка методов
диагностики, профилактики и коррекции
необычного ответа организма на действие
лекарственных средств.
Наследственные факторы,
определяющие необычные реакции
на лекарственные средства, в основном
являются биохимическими. Чаще всего
это недостаточность ферментов,
катализирующих биотрансформацию препаратов.
Атипичные реакции на лекарственные вещества
могут наблюдаться также при наследственных
нарушениях обмена веществ.
Биотрансформация лекарственных
средств в организме человека происходит
под влиянием определенных ферментов,
которые представляют собой специфические
белки. Ферменты посредством активных
центров связываются с лекарственными
веществами и ускоряют процессы их химического
превращения. Биотрансформация лекарственного
вещества может осуществляться не одним
ферментом, а целой группой, особенно в
тех случаях, когда химическое превращение
вещества в организме проходит в несколько
этапов. Для каждого фермента характерна
высокая специфичность. Он катализирует
лишь строго определенное звено химического
процесса. При метаболизме многих лекарственных
веществ образуются продукты с одними
и теми же функциональными группами (ОН,
— Н2, — СООН, — Н), поэтому дальнейшее
их превращение обеспечивается одними
и теми же ферментами. Таким образом, один
фермент может принимать участие в метаболизме
различных лекарственных средств.
Синтез ферментов находится под строгим
генетическим контролем. При мутации соответствующих
генов возникают наследственные нарушения
структуры и свойств ферментов — ферментопатии.
В зависимости от характера мутации гена
изменяется скорость синтеза фермента
или синтезируется атипичный фермент.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ДЕФЕКТЫ ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ
Атипичная
псевдохолинэстераза
- Содержащийся в сыворотке крови и различных тканях фермент псевдохолинэстераза представляет собой гликопротеид, обеспечивающий гидролиз эфиров холина и различных алифатических и ароматических кислот. Интерес к псевдохолинэстеразе повысился после внедрения в медицинскую практику деполяризующего миорелаксанта сукцинилхолина (дитилин, листенон, миорелаксин). У большинства людей после внутривенного введения раствора этого препарата наступает расслабление скелетных мышц, что приводит к остановке дыхания. Эта реакция продолжается в течение 2-3 мин. Небольшая продолжительность действия сукцинилхолина обусловлена тем, что под влиянием псевдохолинэстеразы он быстро гидролизуется и инактивируется. Однако у некоторых людей паралич мускулатуры и остановка дыхания длятся 2-3 ч и более в результате резкого снижения активности сывороточной псевдохолинэстеразы, которое вначале объясняли нарушением функции печени, где фермент синтезируется.
Позднее было установлено, что снижение
активности фермента обусловлено изменениями
его аминокислотного состава. При обследовании
родственников больных с атипичной псевдохолинэстеразой
было установлено, что у многих из них
также снижена активность этого фермента
и соответственно повышена чувствительность
к сукцинилхолину. Таким образом был доказан
наследственный характер данной патологии.
Считается, что синтез белковой части
молекулы псевдохолинэстеразы обеспечивается
рядом аллелей структурных генов. Мутация
одного или нескольких из них приводит
к образованию атипичных молекул фермента,
отличающихся от нормального аминокислотным
составом. Дефект наследуется по рецессивному
типу. Отличить нормальный фермент от
атипичного можно с помощью ингибиторов
псевдохолинэстеразы — дибукаина (совкаина)
и фторида натрия.
- Существуют популяции, в которых частота гетерозиготного носительства мутантного аллеля значительно выше. Таковы, например, популяции чехов и словаков (7%), евреев Ирана и Ирака (10%). Частота гомозиготного носительства в них достигает 1:400. В Южной Индии число людей с полным или почти полным отсутствием активности псевдохолинэстеразы составляет 2,5%.
- При возникновении длительного апноэ при применении сукцинилхолина необходимо внутривенно ввести свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы. При этом сукцинилхолин быстро гидролизуется и его действие прекращается. К такому же результату приводит внутривенное введение растворов псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.
Недостаточность
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Носителями
такого дефекта являются по крайней мере
200 млн человек.
Г-6-ФДГ
играет важную роль в обмене углеводов,
в том числе в эритроцитах,
где она катализирует окисление
глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат.
В этой реакции образуется восстановленный
никотинамидадениндинуклеотидфосфат
(НАДФ.Н2), который в дальнейшем используется
для восстановления глутатиона (при участии
глутатионредуктазы), а также частично
метгемоглобина в гемоглобин. Восстановленный
глутатион защищает гемоглобин и тиоловые
ферменты, поддерживающие нормальную
проницаемость мембран эритроцитов, от
окислительного действия различных веществ,
в том числе и лекарственных препаратов.
- При недостаточности Г-6-ФДГ прием некоторых лекарственных средств ведет к массивному разрушению эритроцитов (гемолитические кризы) вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран (активность глутатионредуктазы остается нормальной).
- Острый гемолиз эритроцитов впервые наблюдали у афроамериканцев при приеме противомалярийного препарата Примахина. Гемолитический криз развивался у 10% пациентов. Последующие биохимические и генетические исследования показали, что у таких больных активность Г-6-ФДГ не превышает 15%, а контроль за синтезом Г-6-ФДГ на рибосомах клеток осуществляется генным аппаратом Х-хромосомы. Известно несколько нормальных вариантов этого фермента и около 150 атипичных.
- Гемолитические кризы у таких людей вызывают не только лекарственные средства, но и конские бобы. По их латинскому названию Vicia fava заболевание было названо “фавизмом”. Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза B-гликозидов (вицин и конвицин), которые обладают сильным окислительным действием, в 10-20 раз превосходящим таковое аскорбиновой кислоты. Как правило, болезнь начинается внезапно: появляется озноб и резкая слабость, снижается число эритроцитов, а затем развивается коллапс. Реже первыми симптомами оказываются головная боль, сонливость, рвота, желтуха, которые связаны с гемолизом. Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы. Желтуху при недостаточности Г-6-ФДГ объясняют нарушением глюконизирующей активности печени.
- Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует в популяции от
0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30%.
- Недостаточность Г-6-ФДГ и фавизм распространены в Азербайджане. В 60-х годах в республике было запрещено выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболевания.
- Людей с недостаточностью Г-6-ФДГ следует предупреждать об опасности применения соответствующих препаратов, а также необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Больные с дефицитом Г-6-ФДГ должны помнить о том, что их дети также могут страдать аналогичным заболеванием.
Недостаточность
ацетилтрансферазы
Вскоре
после внедрения в медицинскую практику
гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид,
тубазид) было обнаружено, что переносимость
этого препарата больными неодинакова.
Одни больные переносят препарат хорошо,
в то время как у других возникают тяжелые
побочные реакции — головная боль, головокружение,
тошнота, рвота, боли за грудиной, раздражительность,
бессонница, тахикардия, полиневрит и
т.д. В основе индивидуальной чувствительности
организма к изониазиду лежит неодинаковая
интенсивность его метаболизма. Основным
путем биотрансформации этого препарата
является ацетилирование. Незначительная
часть его гидролизуется, а также выводится
с мочой в неизмененном виде. Ацетилирование
изониазида осуществляется при участии
N-ацетилтрансферазы — фермента, содержащегося
в печени человека. Активность этого фермента
генетически обусловлена и у разных людей
неодинакова. Было обнаружено, что после
однократного приема изониазида у одних
больных выделяется с мочой 6-7% введенного
препарата в метаболизированной форме,
у других — вдвое больше. У медленных инактиваторов
концентрация изониазида в крови всегда
значительно выше, чем у быстрых.
Процентное соотношение
между медленными и быстрыми инактиваторами
изониазида среди населения колеблется
в больших пределах. Так, медленными инактиваторами
являются только 5% эскимосов и 45% американцев.
Число быстрых инактиваторов в Западной
Европе и Индии достигает 50%, а в Японии
— 90-95%.
- Для определения скорости инактивации изониазида измеряют концентрацию его в плазме крови спустя
6 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мкг/кг. Если содержание изониазида составляет в среднем около 1 мкг/мл, больного относят к быстрым инактиваторам, если около 5 мкг/мл — к медленным.
- Различия в скорости метаболизма изониазида мало влияют на результаты лечения туберкулеза, но они в значительной мере сказываются на частоте побочных реакций препарата. У медленных инактиваторов побочные эффекты возникают гораздо чаще.
- При назначении изониазида больным туберкулезом необходимо учитывать скорость его метаболизма. При прочих равных условиях у быстрых инактиваторов изониазид применяют в больших дозах, чем у медленных инактиваторов. У последних препарат целесообразно сочетать с пиридоксином
(витамином В6), который предупреждает развитие полиневрита и некоторых других побочных реакций.
- Скорость ацетилирования может быть различной не только для изониазида, но и сульфадимезина, гидралазина, празозина.