Антигены

Клетки Лангерганса (КЛ) располагаются в базальном и частично шиповатом слоях эпидермиса, хотя их отростки проникают между кератиноцитами вплоть до рогового слоя. Клетки, эквивалентные КЛ, располагаются также субэпителиально в слизистых ЖКТ и верхних дыхательных путей. Таким образом, КЛ - самый первый подтип ДК, вступающий в контакт с микроорганизмами при инфекциях.

Плазмацитоидные ДК, по свойствам сильно отличаются от миелоидных ДК и КЛ получили свое название из-за морфологических особенностей пре - ДК этой линии; гладкая цитоплазматическая мембрана, обильная цитоплазма, выраженный шероховатый эндоплазматический ретикулум клеток. Однако плазмацитоидные ДК на всех стадиях дифференцировки на экспрессируют В-клеточные или плазмоцитарные маркеры (IgD,CD₁₉,CD₂₀,CD₁₃₈) и не продуцируют антитела. Кроме того, они не экспрессируют миелоидные маркеры ( CD₁₁,CD₃₃), лишены фагоцитарной активности и не способны превращаться в макрофаги. Линия плазмоцитоидных ДК играет двойную роль в иммунной системе: на стадии пре - ДК клетки этой линии являются важнейшим компонентом врожденного противовирусного ответа, а на стадии ДК они участвуют в активации Т- клеток.[8]

2.4 Естественные киллеры (нормальные)

Ещё одну группу клеточных  факторов, имеющих большое значение в механизме естественного иммунитета, составляют киллерные клетки.

Общей особенностью киллерных клеток является способность лизировать клетки-мишени без предварительной сенсибилизации, что облегчает их от цитотоксических Т - лимфоцитов - киллеров. Морфологически естественные киллеры - это клетки большого размера, с азурофильной зернистостью и низкой плотностью, на основании чего их относят к большим гранулярным лимфоцитам.

Клетками - мишенями для ЕК - клеток являются практически все  ядросодержащие клетки, однако наибольшую активность ЕК - клетки проявляют по отношению к опухолевым и пораженным вирусом клеткам. Так как для  разрушения клеток - мишеней ЕК - клеткам  не требуется участия антител  и присутствия комплемента, то этот тип цитолиза получил название спонтанной клеточно - опосредованной цитотоксичности.

ЕК - клетки экспрессируют на своей поверхности рецепторы к интерферону и интерлейкину-2.

Кроме киллингового эффекта, ЕК - клетки могут осуществлять и регуляторную функцию, выделяя при этом различные биологически активные вещества: б и ?- интерфероны, интерлейкины (ИЛ-1,ИЛ-2), лимфотоксин. Позитивная регуляция ЕК - клеточной активности осуществляется интерфероном и ИЛ-2, а негативная - простагландином Е₂, сывороточными ингибиторами протеиназ.[3,5]

3. Механизмы распознавания  “чужого”

Известно, что в отличии от адаптивной иммунной системы, распознающей также структуры каждого конкретного антигена, факторы врожденного иммунитета такой специфичностью не обладает, но способны первыми распознать все чужое. Недавно выяснилось, что клетки врожденной иммунной системы имеют рецепторы, распознающие определенные молекулярные структуры, общие для различных групп патогенов. Эти структуры консервативны и мало изменились в процессе эволюции. Главное, что подобных структур нет в макроорганизмах и поэтому воспринимаются, как чужие. Они получили название «патогенассоциированные молекулярные образцы», а соответствующие им рецепторы на клетках врожденной иммунной системы - «образ - распознающие рецепторы» (pattern - recognition receptor - PRR). [6] Наиболее известными патогенассоциированными молекулярными образами - PAMP являются структуры различных патогенов: липополисахарид, пептидоглюкан, липотейхоевые кислоты, маннаны, бактериальная ДНК, а также двуспиральная РНК вирусов и глюканы грибов и др.

PAMP синтезируются только  микроорганизмами. Поэтому они распознаются как чужие каким - либо из образ - распознающих рецепторов - PRR, находящимися на клетках врожденной иммунной системы: макрофагах, микрофагов, естественных киллеров, эпителиальных и дендритных клетках, а также на B - лимфоцитах. [6,7]

3.1 Рецепторы клеток  врожденной иммунной системы

Большое значение в реализации первичного иммунного ответа играют «патогенассоциированные молекулярные образы», РАМР(patogen-associated molecular patterns), и соответствующие им рецепторы врожденной иммунной системы- «образраспознающие рецепторы»,или РRR (pattern-recognition receptors). РАМР синтезируются только микроорганизмами и являются сигналом о наличии в организме хозяина инфекции. К рецепторам распознающие патогены относят Scavenger («захватчики» или «мусорщики»), NOD (распознающие внутриклеточные патогены) и Toll-like рецепторы (TLR). PRR, подразделяясь на несколько классов белковых молекул, по функции делятся на эндоцитозные и сигнальные (табл.3.1.1.).

Эндоцитозные экспрессированы на поверхности антиген- представляющих клеток (фагоцитов, эпителиальных клеток и др.). После распознавания соответствующего РАМР они опосредуют поглощение и доставку к лизосомам патогена, где и происходит его разрушение с образованием антигенных детерминант, которые в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II представляются клеткам адаптивной иммунной системы и запускают классический иммунный ответ. (рис.3.1.2.)TLR также способны распознавать микробные структуры и активировать эволюционно древний сигнально трансдуктивный путь, участником которого является фактор транскрипции NF-kB- эффектор транскрипции, активирующий синтез провоспалительных цитокинов. У человека идентифицировано 13 генов, кодирующих синтез TLR. Они обнаружены на макрофагах, ДК, эозинофилах, тучных клетках, естественных киллерах, Т- и В- лимфоцитах, интестинальных эпителиоцитах. Большинство TLR располагаются на поверхности клеток, реже- в цитоплазме, в области аппарата Гольджи. На мембране клеток обычно находятся рецепторы, которые связываются с бактериями, простейшими и грибами. На распознавание вирусов и внутриклеточных микробов направлены TLR, расположенные на внутренних структурах клеток. В результате активации ядерных факторов начинается транскрипция РНК с последующим синтезом белков. Клетка активируется, в ней начинается активный синтез разных цитокинов. Сигнал с TLR NOD- рецепторов инициирует синтез ИЛ-1,2,6,8,12, ФНО - б, ИФН - ?, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора.. Помимо цитокинов, мишенями служат гены молекул адгезии, острофазных белков, молекул МНС, ферментов воспаления Таким образом, активация синтеза и секреции перечисленных молекул приводит к развитию воспалительной реакции с подключением всех имеющихся систем защиты от патогенов . [6,15]

Таблица 3.1.1. Классификация и специфичность рецепторов врожденной иммунной системы

Рис.3.1.2.Доставка к лизосомам  патогена, с помощью эндоцитарного образ-распознающего рецептора, и последующая активация адаптивного иммунного ответа.

3.2 Характеристика  сигналов и их реализация: синтез  провоспалительных цитокинов и активация фагоцитоза

Поврежденные кожные и  слизистые покровы являются наиболее доступными воротами для инфекционных агентов. Проникшие патогены индуцируют комплексную реакцию воспаления. Которая направлена на локализацию и уничтожение микроорганизмов в месте внедрения. В организации этого процесса участвуют все клеточные и гуморальные факторы врожденного иммунитета, которые первыми реагируют на внедрение чужеродного агента. Толл - рецепторы эпителия и макрофагов данной ткани распознают «образы» патогенов, взаимодействуют с ними и передают сигналы внутрь клетки.(рис.3.1.1.1.)

Сигнал направлен на активацию  транскрипционного фактора -NF- kB через который происходит активация генов провоспалительных цитокинов. Сигнальные толл-рецепторы инициируют синтез ИЛ-1,2,4,6,8,12. Помимо цитокинов инициируется синтез острофазовых белков, простагландина, пептидов малой плотности, активируется система комплемента, происходит дегрануляция тучных клеток. Выделяющиеся из их гранул биологически активные вещества - БАВ ( гистамин, серотонин и др.) вызывают расширение капилляров и повышение их проницаемости, что способствует выходу из сосудов плазмы, содержащей различные медиаторы воспаления ( экссудация). Эти процессы приводят к покраснению и отеку воспалительного очага. При этом в очаг воспаления проникают и клеточные элементы крови: нейтрофилы, моноциты, лимфоциты, базофилы. Миграция клеток происходит под влиянием хемокинов и осуществляется с помощью адгезивных молекул (селектины, интегрины). Проникновение клеток в очаг воспаления можно разделить на 3 этапа: этап атаки, адгезии, трансмиграции.(рис.3.1.1.2.) [15] 

Этап атаки:

Под влиянием цитокинов на поверхности эндотелия и лейкоцитов появляются молекулы семейства селектинов. При их взаимодействии лейкоцит замедляет движение, приближается к эндотелию и «катится» по его поверхности. 

Этап адгезии (прикрепление):

По мере приближения (под  влиянием хемокинов) к месту воспаления лейкоциты прилипают к эндотелию, останавливаются распластываются. 

Этап трансмиграции:

С помощью молекул интегринов лейкоциты проникают между клетками эндотелия и попадают в ткань.

4. Механизмы фагоцитоза

Мечников был первым исследователем, создавшим на широкой биологической  эволюционной основе теорию иммунитета, объясняющую устойчивость организма  к болезнетворным микробам и, оказавшую  громадное влияние на все последующее  развитие учения об иммунитете. Теория Мечникова явилась результатом  длинной цепи исследований, начало которой лежало в сравнительно- эмбриологическом изучении зародышевых пластов, а конец- в познании наиболее тонких иммунологических процессов. Эта теория создала основы иммунологии и проложила различные пути, по которым двигалась в дальнейшем иммунологическая наука.

Учение о фагоцитозе выросло  из изучения явлений воспаления. Существенный и первичный элемент воспалительного  процесса состоит, по Мечникову, в реакции  фагоцитов против вредных деятелей, и защитная роль воспаления обусловлена  именно фагоцитозом. Фагоцитоз в  воспалительной реакции является основным механизмом защиты на всех ступенях зоологической  лестницы , у всех существ, имеющих мезодерму, включая человека.

Фагоцитоз сопровождается целым  рядом физико-химических изменений  и фагоцита и поглощаемого объекта. Все физико-химические процессы отнюдь не определяют собою фагоцитарного  акта, который является биологическим  явлением и не может быть сведен к физико-химическим закономерностям. Положение Мечникова, рассматривающего фагоцитарный акт как особую форму  возбуждения фагоцита, продолжает, и сейчас сохранять свое значение.

Переваривание микробов внутри лейкоцитов совершается при помощи пищеварительных ферментов. Процесс  фагоцитоза сопровождается изменением обмена веществ фагоцита и для  его осуществления не малую роль играют условия окружающей среды. Фагоцитарная реакция, по Мечникову может быть разделена на несколько этапов (рис.4.1.) : 

выход лейкоцитов из сосудов  и скопление их вокруг проникшего в организм патогена (с помощью  хемотаксиса); 

прилипание (адгезия) фагоцита к чужеродному объекту(после распознавания);  

поглощение микробов фагоцитами ; 

переваривание фагоцитами поглощенных  микробов

Сразу после проникновения  патогена в очаге воспаления под  влиянием цитокинов происходит активация  фагоцитов, их переваривающей способности, как за счет кислороднезависимых, так и кислородзависимых (табл.4.1.1.) механизмов. Активируются ферменты, генерирующие образование реакционно свободных радикалов кислорода. (супероксидного кислорода О, синглетного кислорода О), а также перекиси водорода и фермента NO синтазы, генерирующей образование радикала оксида азота (NO).

Защитные реакции этой фазы воспаления направлены на то, чтобы  локализовать антиген, не пустить его  в системную циркуляцию и уничтожить на месте. В большинстве случаев  это удается, если патогенов не много  или их вирулентность невысока. Через  наш организм постоянно проходит множество условно - патогенных, реже - патогенных микроорганизмов - это  так называемая проходящая микрофлора.

И наш врожденный иммунитет  справляется с нею, уничтожая  в сформировавшихся микроочагах воспаления. Постоянный контакт с окружающей нас микрофлорой поддерживает нормальную активность иммунной системы, ее готовность к защите. Если же патогенных микроорганизмов много или их вирулентность велика и врожденный иммунитет с ними не справляется, то развиваются иммунные реакции, опосредованные факторами адаптивного иммунитета. В этом случае воспаление переходит в следующую фазу развернутого процесса с соответствующим симптомом болезни. [15]