Генные болезни

•  
  У больных мужчин все дочери гетерозиготны, а все сыновья - здоровы. 
•  
  У здоровых мужчин мутантного гена нет, и все их дети также здоровы. 
•  
  У больных гомозиготных женщин всегда болен отец, а мать - гетерозиготна. 

 
К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся, например, синдром Леша-Найхана, недостаточность Г-6-ФД, тестикулярная феминизация, синдром Гунтера (мукополисахаридоз типа II). Распространенная Х-сцепленная рецессивная болезнь - дальтонизм. Им страдают 8% белых мужчин, поэтому и гомозиготные женщины с этим заболеванием не редкость.  
Х-сцепленное доминантное наследование: 

•  
  Больных женщин примерно вдвое больше, чем мужчин. 
•  
  Больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание и сыновьям, и дочерям. 
•  
  Больной мужчина передает заболевание только всем дочерям. 
•  
  У женщин-гетерозигот болезнь протекает легче, а ее признаки более изменчивы, чем у мужчин. 

 
По Х-сцепленному доминантному типу наследуется группа крови Xg (a+) , а также некоторые болезни, например Х-сцепленный гипофосфатемический рахит.  
 
Иногда Х-сцепленное доминантное наследование встречается при редких заболеваниях, летальных для плодов мужского пола: 

•  
  заболевание проявляется только у женщин, гетерозиготных по мутантному гену; 
•  
  больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание дочерям; 
•  
  у больных женщин повышена вероятность самопроизвольных абортов , вызванных гибелью плодов мужского пола. 

 
Пример такого заболевания - недержание пигмента.  
 
Некоторые Х-сцепленные болезни нарушают репродуктивную функцию у женщин, а для мужчин детальны на стадии внутриутробного развития, и поэтому они возникают в основном или исключительно как спорадические заболевания у женщин вследствие новой мутации. К таким болезням относят синдром Экарди, синдром Гольца и синдром Ретта.  
 
На Х-хромосоме есть псевдоаутосомный участок, гены которого имеют гомологичные копии на Y-хромосоме и наследуются так же, как и аутосомные. 
 
2) ^ Болезни Y-сцепленные. На Y-хромосоме расположено всего несколько генов, из которых самый примечательный - ген определения пола SRY , кодирующий фактор развития яичка. Транслокации между Х- и Y-хромосомами иногда приводят к появлению женщин с кариотипом XY, у которых на Y-хромосоме нет гена SRY. Наоборот, у мужчин с кариотипом XX одна из Х-хромосом несет копию гена SRY. Точечные мутации, нарушающие функцию гена SRY, также приводят к появлению женщин с кариотипом XY. Признаки, сцепленные с Y-хромосомой, из которых самый явный - мужской фенотип, передаются только от отца к сыну. Из-за небольшого количества генов на Y-хромосоме число Y-сцепленных болезней невелико, однако микроделеции в гене фактора азооспермии (AZF1), расположенном на длинном плече Y-хромосомы, выявляют у 18% мужчин с тяжелой формой олигоспермии или азооспермии. 
Классификация. 

1.  
   Принципы классификации.

 
 
Как и для любой группы заболеваний, классификация генных болезней условна  и многокомпонентна. По меньшей мере, три разных принципа могут быть положены в основу классификации генных болезней: генетический, клинический, патогенетический. В соответствии с генетическим принципом классификации генные болезни можно подразделить на группы согласно типам наследования:  

•  
  аутосомно-доминантные, 
•  
  аутосомно-рецессивные, 
•  
  Х-сцепленные доминантные, 
•  
  Х-сцепленные рецессивные, 
•  
  Y-сцепленные (голандрические) и 
•  
  митохондриальные. 

 
 
Отнесение болезни к той или  иной группе помогает врачу сориентироваться относительно ситуации в семье и  определить вид медико-генетической помощи.  
 
Клинический принцип классификации генных болезней основывается на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченных в патологический процесс. Так, различают наследственные болезни:  

•  
  нервные, 
•  
  нервно-мышечные, 
•  
  кожные, 
•  
  глазные, 
•  
  опорно-двигательного аппарата, 
•  
  эндокринные, 
•  
  крови, 
•  
  сердечно-сосудистой системы, 
•  
  психические, 
•  
  мочеполовой системы, 
•  
  желудочно-кишечного тракта, 
•  
  легких. 

 
Для некоторых групп болезней установились даже специальные термины: нейрогенетика, дерматогенетика, офтальмогенетика. Условность клинического принципа классификации очевидна. Некоторые болезни больше проявляются у одних больных в одной системе, у других - в другой. Например, муковисцидоз, может протекать с преимущественным поражением желудочно-кишечного тракта или легких. Нейрофиброматоз-1 может выражаться либо кожными изменениями (пигментные пятна, нейрофибромы), либо опухолями нервных стволов и мозга. Несмотря на некоторую условность клинической классификации, она помогает врачу соответствующего профиля концентрировать внимание на наследственных болезнях встречающихся в практике данной специальности.  
 
Патогенетическая классификация наследственных болезней подразделяет их на три группы в зависимости от того, на что <направлено> основное патогенетическое звено. Патогенез болезни может привести к нарушенному обмену веществ: аномалиям морфогенеза или комбинации того и другого. В соответствии с этим различают  

•  
  наследственные болезни обмена веществ, 
•  
  врожденные пороки развития (моногенной природы) и 
•  
  комбинированные состояния. 

 
Наследственные болезни обмена веществ в свою очередь подразделяют по типам обмена (углеводный, аминокислотный, обмен витаминов, липидов, металлов и др.). 
 

2.  
   Классификация.

 
 
 

1.  
   ^ Болезни аминокислотного обмена.

 
Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все  они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность  того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится: 

•  
  фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;
•  
  алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;
•  
  глазо-кожный альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.

 
 
 

2.  
   Нарушения обмена углеводов:

•  
  галактоземия - отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы;

•  
  гликогеновая болезнь - нарушение синтеза и разложения гликогена.

 
 
 

3.  
   Болезни, связанные с нарушением липидного обмена:

•  
  болезнь Ниманна-Пика - снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы;

•  
  болезнь Гоше - накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы.

 
 
 

4.  
   Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена:

•  
  подагра (греч. podos – нога, греч. agra – захват, дословно "нога в капкане") — заболевание, в основе возникновения которого лежит повышение концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия). Чаще заболевание встречается у мужчин, однако в последнее время возрастает распространённость заболевания среди женщин, с возрастом распространённость подагры увеличивается. Подагрой страдает около 2 % пожилых людей;

•  
  синдром Леша-Найяна.

 
 
 

5.  
   Болезни нарушения обмена соединительной ткани:

•  
  синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина;

•  
  мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушеним обмена кислых гликозаминогликанов.

 
 
 

6.  
   Наследственные нарушения циркулирующих белков:

•  
  гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции (серповидноклеточная анемия). При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (талассемия).

 
 
 

7.  
   Болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах:

•  
  гемолитические анемии - снижение уровня гемоглобина и укорочением срока жизни эритроцитов;

•  
  наследственный микросфероцитоз - врождённая недостаточность липидов оболочки эритроцитов.

 
 
 

8.  
   Наследственные болезни обмена металлов:

•  
  болезнь Коновалова-Вильсона - гепато-лентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) — врожденное нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов. Диагностируется у 5-10% больных циррозом печени дошкольного и школьного возраста. Заболевание передается по аутосомно-рециссивному типу, обусловлено низким или аномальным синтезом церулоплазмина - белка, транспортирующего медь. Ген идентифицирован на 13 хромосоме и др.

 
 
 

9.  
   ^ Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте:

•  
  Муковисцидоз - (кистозный фиброз) — системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта;

•  
  непереносимость лактозы и др. Лактоза (молочный сахар) С12Н22О11 — углевод группы дисахаридов, содержится в молоке. Молекула лактозы состоит из остатков молекул глюкозы и галактозы. Несмотря на употребление лактозы в лечебных целях, у многих людей лактоза не усваивается и вызывает дискомфорт в области пищеварительной системы, в том числе понос, боли и вздутие живота, тошноту и рвоту после употребления молочных продуктов. У этих людей отсутствует фермент лактаза или производится в недостаточном количестве. Назначение лактазы - расщепление лактозы на ее части, глюкозу и галактозу, которые должны затем адсорбироваться тонкой кишкой. При недостаточной функции лактазы она остается в кишечнике в исходном виде и связывает воду, что вызывает понос. Кроме того, кишечные бактерии вызывают брожение молочного сахара, в результате которого вздувается живот. Непереносимость молочного сахара довольно распространена. В Западной Европе она встречается у 10-20 процентов населения, а в некоторых азиатских странах до 90 процентов людей не могут ее переварить.