Бактериялардан антибиотиктерді алу

20-жылдардың аяқ езінде Флемминг  Лондондағы Қасиетті Мария ауруханасының  бактериологиялық лабораториясында  жұмыс істеді. Ол бұл жерде  өзінің екінші жаңалығын ашты, бұл жаңалық оның есімін микробиология мен медицина тарихында қалдырды. Бұл оның Петри табағында өсірілген ауру таратқыш стафилококкпен күнделікті жұмысы үстінде болды. Ендігі сөзді ғалымның  өзіне берейік:  

«Стафилококктардың әр түрімен тәжірибе жасап жүріп бактериялар салынған кейбір табақшаларды лаборатория столының үстіне қалдырып, оқта – текте оларды байқап жүрдім. Әрине, қараған кезде табақшалар ашылып отырды, демек, олардың әр түрлі микроорганизмдермен ластануы да мүмкін. Мен бұған ауадан келіп түскен көгерген саңырауқұлақтар шоғырының жанында стафилококкдың шоғыры барған сайын бірте-бірте мөлдірленіп бара жатқанын байқадым, олар ери бастаған сияқты болады».

А. Флемминг бұл жағдайды назардан тыс қалдырған жоқ. ең күшті деген дәрілер де  әсер ете алмаған жебір   стафилококктар шоғыры оның көз алдында ғайып болды [5].

Ол мұны табақшадағы көгерген саңырауқұлақ деп бірден білді. Саңырауқұлақ бөлек ыдысқа қайта салынды.  Флемминг  оның таза культурасын алып, қасиетін зерттей бастады. Ол саңырауқұлақты екі апта ет сорпасында өсіріп көрді. Осы мерзімнің ішінде қоректік сұйықтың бетін түгелдей сұрғылт – жасыл қабыршақпен жауып кетті. Сүзгіштен өткізгеннен кейін сұйықтың стафилококкқа  әсерін зерттеп білу жөнінде тәжірибелер жасала бастады. Олар күтпеген нәтиже көрсетті: сұйық ең күшті деп жүрген антисептикалық дәрігерлердің бәрінен де тиімді болып шықты,  Флемминг саңырауқұлақ өсіп-өнуі кезінде белгілі бір антибиотик шығарады деген тұжырымға келді. Бұл дәрі  Penicillium notatum тобында екені анықталған грибтің атымен пенициллин деп аталды.

Бұл  заттың қанның ақ түйіршіктеріне қарағанда бактериялар үшін  әлде қайда қатерлі екендігі анықталады; оның бір кезде Флемминг Райтпен бірлесіп сынап көрген антесептиктен үлкен айырмашылығы да осындай еді. Тіпті филтратты 1:800 өлшемімен еріткен кезде де кейбір микробтардың өсіп-өнуі тоқтап қалды. Флемминг сондай-ақ грамм оң бактериялардың грамм теріс батерияларға қарағанда пеницилинге сезімталдылығы күшті екенін де анықтады. Бұдан кейін жан-жануарларға тәжірибе жасала бастады. Пинициллиннің уландырғыш қасиеттерінің бар – жоғын анықтау керек болды. Флеминг үй қояндарының күре тамырына 20 милллилитр сұйық жіберіп, бұл егудің микробтар өсірілген сұйық егу сияқты зиянсыз екеніне көзін жеткізді.

Кейінрек ол бұл жөнінде: «Біз лабороторияда культуралларды теңестіру үшін он жыл бойы пеницелин қолданып келдік. Бірнеше жағдайда біз оны шектегіш антицептик ретінде пайдаландық, нәтиже жаман болмағанмен бізге оны әзірлеу өзін-өзі ақтамайтындай көрінді», - деді.

Флеммингтің бұл зерттеулерін одан әрі жалғастырған Г.У. Флори өзінің бір баяндамасында:

«... Флеммингтің еңбектерінен оның пенециллинді қан тамырлары арқылы дененің зақымданған жеріне жете алатын және организімге ешқандай зиян тигізбейтін химиялық дәрі болуы мүмкін деп санағанын көрсететін ештеңе жоқ»,-деді.

Флори пенициллин өзінің әсерін тек жеткілікті дәрежеде жинақталған түрінде ғанакөрсетуі мүмкін деп санады. Оның пікірінше Домагкқа стрептаккок жұқтырылған тышқандарға ойдағыдай тәжірибе жасауға мүмкіндік берген де осы жағдай. Домагк ол тышқандарды протозилмен жазып шығарды. Бірақ Флеммингхимик емес еді және ол пенициллинді таза күйінде ала алмады.

Пенициллинді айырып алуымен және тазартумен 1932 жылы Райстрик бастаған бір топ химиктер шұғылданды. Ол бұл кезде көзге көрінбейтін грибтерден құрылған кейбір құрамалар алып, оларды зерттеген ең шебер химиктердің бірі болды. Бірақ пенициллинді алдын ала тазалағаннан кейін химиктер оны мүлде таза күйінде алу жөніндегі әрекеттерін тоқтатты, себебі әдеттегі әдістерді қолданғаннан ол бұзыла бастайтын болып шықты. Арада біраз жыл өткеннен кейін Флори Райстриктен оның пенициллинді одан әрі зерттеуді неге тоқтатқанын сұрады. Ол өзінің мұндай оңай кристалданатынбиогенді заттың тек химиялық құрлымын ғана зерттеп білгісі келгенін айтты.

Флоридің жоғарыда айтылған баяндамасында: «Пенициллиннің табылуы ешқандай ғылыми жаңа идеялардың жемісі емес» тым өткір сөздер де болды.

Кейбір сыншылар тіпті Флеммингтің ашқан жаңалықтары кездейсоқ болды деуге дейін барды. Флеммингтің ісін жақтаушы, Мадрид унивирситетіндегі Ф.Бустинза-Лахиондо оларға қарсы шықты:

« Бұл жаңалық кездейсоқ ашылды десіп жүр, мен бұл арада Пастердің кездейсоқтықтың өзін әдетте ой-толғаудың белгілі дәрежедегі барысы әзірлейді деген сөздерін мысалға келтірер едім. Оның ғылыми жұмыстары ойланбаған жағдай ретінде үлкен роль атқаратынын теріске шығаруға болмайды. Мұндай жағдайды кім дұрыс бағалай алады? Оны тек толысқан ой ғана дұрыс бағалай алады. Адамдардың көпшілігі табиғи құбылыстарды түсінісуге дайындалмаған, тек күнделікті табиғи құбылыстарды түсінісуге дайындалмаған, тек күнделікті ізденіске тәрбиеленген және дарынды талдау жасай алатын жекелеген адамдар ғана түсіне алатындар үшін әрқашанда ашық болатын табиғаттың ғажайып кітабының беттерін оқи алуға қабілетті.

Флеммингтің көруге құбылысын пайдалануы да пенициллинді табу процесіндегі бір кезең ғана, тұтас бір зерттеу жұмыстарының бастауы ғана болды. Микробтар ұрығы салынған табақшалар ешкімнің назарын аудармаған сырттан келген микробтармен қанша ластанды десеңізші!

Бірақ Қасиетті Мария ауруханасының бактериологы табиғатынан зерттеуші еді, оның ой-мақсаты тіпті өзі өсіріп отырған микроб тобындағы сәл ғана өзгерістердің өзін қалт жібермей байқауға әзір болатын. Оның көк басып кеткен табақшаны таңдап алуы да сондықтан, оны зерттей келе ол стафилококк тобы грибке тым жақын тұрса басқаларға қарағанда нашар дамып, бұзылатынын көрді. Пенициллин тарихы осылай басталды» [3].

Ал Флеммингтің өзі былай деді: «Әрине, культуралардың көзге көрінбейтін санырауқұлақтар ластанғанын бактериологтардың бәрі көрді. Басқа бір микробиолог та мен сияқты, мұндай өзгерістерді байқауы әбден ықтимал, бірақ оның табиғи бактерия таратқыш заттарға тіпті назар аудармай, ол табақшаны жуатын ыдыстардың ішіне қоя салуы да мүмкін ғой».

Біз болсақ тек 30-жылдары пенициллиннің мүлдем ұмыт болғаны туралы ғана айта аламыз. Сол жылдары көгерген саңырауқұлақтардан антибиотиктердің тағы бірнеше түрі ашылып, табылды, бірақ кешікпей сульфаниламидтердің көптеген шығарылуы оларды тықсырып тастады.

1.3 Өнеркәсіптік  жағдайда  микроорганизмдердің  антибиотиктерге құралу мүмкіндіктерін  жоғалтуы

Микроорганизмдер  антибиотик  продуценттері  өнеркәсіптік  жағдайларда  сондай-ақ  дақылдарды қамтамасыз  ету үшін систематикалық  егулерде  көбінесе  антибиотик  құру  мүмкіндігін  жоғалтады  немесе  оны  төмендетеді.  Мұндай жағдайлар екі негізгі факторлармен  байланысты: штамдардың  спонтанды диссоциациясы  және  фаголизис [10].

Спонтанды  диссоциация.  Микроорганизмдер  дақылдары  өз  құрамы  бойынша  гетерогендер  және  бір  қатар  морфологиялық,  физиологиялық  ес  биохимиялық  қасиеттермен  осымен  қатар  антибиотик  биосинтезі  деңгейі  бойынша  ажыратылатын  көптеген  варианттардан  тұрады.  Мутация  нәтижесінде  аз  активті  варианттар  пайда  болады. Микроорганизм  антибиотик  продуцентінің  өнеркәсіптік  жағдайда  даму  периодында  немесе  оны  сақтау  процесінде  ол  бірқатар  варианттарға  спонтанды  диссоциациялануы  мүмкін. Олардың  кейбірі  антибиотик  құруға  мүмкіндіксіз.  Осылайша  граммицидин  алу  кезінде  С-дақылы  Bacillus  ravish vat. G,B,R,S,P+  және  P- варианттарына  оңай  диссоциацияланады.  Пайда  болған  диссоцация  варианттарының  (R,S,P+  және  P-)  әр  қайсысы  бөліктер  немесе  толық  кез-келген  басқа  варианттарға  айналуы  мүмкін.  Дегенмен,  граммицидин  С  құру  мүмкіндігіне  тек екі  вариант: R,P+ мүмкіндігі  бар.  Диссоциация  процесі  (R вариант)  тұрақты жүреді,  нәтижесінде  дақылда  Р+ және  r  варианттарымен  қатар  граммицидин С  синтезіне  мүмкіншілігі жоқ,  С және  Р  варианттары  жиналады.  Штаммды  дұрыс  емес  сақтағанда дақылдың  туылуы пайда болады  және антибиотиктің  жылуы лезде төмендейді.

Фаголизис. Антибиотиктерді  және бәрінен бұрын актономицеттермен  қалыптасатын антибиотиктерді өнеркәсіптік алу жағдайында кейде  актинофа  (фаголизис)  әсерімен антибиотик продуценттерінің  клеткаларының  лизисі  жүреді.  Бұл  дақыл  өсуінің  толық  тоқтауына  және  антибиотиктердің  қалыптасуы  процентінің  тоқтауына  алып  келеді.  Фаголизис стрептомицин,  новотоцин, эритромицин,  тетроциклин  және  тағы  басқа  антибиотиктер өндірісінде  байқалады.  Фактің  жұғуы  лизогенді  дақылды антибиотиктерінің  биосинтезі процесінде жүруі  де мүмкін.  Антибиотикті өнеркәсіптік алудың кейбір  этаптарында  фаголизистің  енуі  арқылы  болады.  Антибиотикті  өнеркәсіптік  алу  жағдайларында фаголизисті  инфекциялармен  күресудің  келесі  әдістерін  қолдануы  тиіс:

1. Өндірісте  арнайы  алынған фаголизистің  тұрақты дақылдарды  қолдану.  Бұл  әдіс  микроорганизмде  фаголизис  әсері  арқылы  варианттардың  пайда  болуы арқасында  (фаголизис  тұрақты  негізделген);
2. Өндірістік  цехтерде,  лабораторияларда  фаголизистің  таралуымен  систематикалық  күрес.  Әдетте осы мақсатқа  фагты  өлтіретін  (гипохлорид,  хлорлофанисті  қышқыл тұздары тағы  басқа)  дизенфекцияланушы  әдісті  қолдану арқылы  жүзеге асырылады;
3. Антибиотик  продуцентінің  дақылын  фаголизистік  инфекциядан  қорғау.  Бұл  ортаның,  аппаратуралардың,  коммуникацияның,  құрылғылардың  қатаң  түрде  антибиотик  алудың  барлық  этаптарының  стерилизацияларымен  іске  асырылады.  Көрсетілген  әдісті  қолдану  антибиотик  өнеркәсібінде  лизис  қауіптілігінсіз антибиотиктерді алуды  қамтамасыз етеді [10].

ІІ. Антибиотиктерді алу технологиясы

2.1 Антибиотиктерді өнеркәсіпте алу

6-кесте – Антибиотиктерді өнеркәсіпте  алу

                                                                                                     [Қосымша А, Ә].

2.2 Антибиотиктерді өндірістік  алуы және қолданылуы

  Антибиотиктерді  медицинада,  ауылшаруашылығында  және  де  басқа да  халық  шаруашылықтарында  кеңінен  қолдану  бұл  биологиялық  активті   заттарды  жаппай масштабта  өндіруге  негіз  болып  отыр.  Бұл  мәселенің  шешілуіне күшті  антибиотикалық  өндірістің  пайда болуы  ықпал  етті.  Антибиотиктерді өнеркәсіптік  өндіру  негізінде  бірқатар  тізбекті  қадамдар  жатыр.  Жоғары өнімді штаммпродуценттерді  алу,  антибиотикалық  продуцентін  максимальді  биоцинтездеу  арқылы  культурлеудің  тиімді  шарттарын  құру,  антибиотиктерді  бөлу  және  тазалау  әдістерін  теру  және  практикаға  енгізу,  дайын  препараттарды  құру  және  олардың  сапасын  тексеру.  Осы  қадамдардың  әр қайсысын  сәйкес  мамандар  қамтамасыз  ету  тиіс (генетиктер,  микробиологтар,  технологтар  тағы  басқалар).  Антибиотиктерді  өндіру  фармацевтикалық  (біздің  мемлекетте  медициналық  және   микробиологиялық)  өнеркәсібіне  кіретін  қуатты  және  дамыған  бөлім.  Бұл  дәрі-дәрмек  өндірісінде  алдағы  орынды  алады.  Бұл  әсіресе  АҚШ, Германия, Франция,  Италия  және  тағы  басқа  мемлекеттерде  кең  дамыған.  Мысалы,  АҚШ  жыл  сайын  жүздеген  милн.  доллорларға  антибиотиктер  өндіреді.  Лове  және  Эландера  мәліметтері    бойынша  тек виетта-лактанда  антибиотиктер  (пеницил мен  цефалоефелин)  барлық  өндіретін  антибиотиктердің  жартысын  құрайды.  1979 ж  авторлардың  айтуы  бойынша  биоцинтез  жолымен  тек  пенициллиннің  14800т.  жалпы  бағасы  240 млн.$  өндірілді.  Антибиотиктерді  алудың  өнеркәсіптік   әдісі  -бірқатар  технологиялық  қадамдардан  тұратын  күрделі,  көп  сатылы  процесс [8].

Антибиотикалық  заттар  халық шаруашылығындағы  көп  бөлімдерде және  ғылыми  зерттеулерде  қолданылады.  Олар  медицинада,  ауыл  шаруашылығында,  тамақ  және  консев  өнеркәсібінде  қолданылады.

 Медицинадағы  антибиотиктер.  Медицинада  антибиотиктердің ашылуы  төңкеріске  алып  келді. Көптеген  антибиотикалық  заттар  таптырмайтын  емдеу  препараттары  болып шықты.  Олар алдын  емі жоқ деп  табылатын  ауруларды емдеуге  қолданыс  тапты.  Осындай аурулардың қатарына  туберкулездің кейбір  формаларын  және ең  алдымен антибиотиктерді қолданулардан алдын  100% өліммен  бітетін  туберкулезді,  обаны,  азиялық  холераны,  брюменой тиф,  пневмония  және  тағы  басқа  аурулар  жатады.  Кейбір  антибиотиктер  зиян  саналы  қатерлі  ісіктерді басуға  және  бірқатар  вирустарға  активтілік  мүмкінділігі  бар.  Қазіргі  уақытта  100 ге  жуық  антибиотиктер қолданылады.  Жаңа  антибиотиктердің  заттарды алудағы зерттеулер  оларды  медицинада  қолдануға  мүмкіндік  береді.