Контрольная работа по "Химии"

2. Алкало́иды (от лат. alkali — щелочь и др.-греч. εἶδος — вид, облик) — группаазотсодержащих органических соединений природного происхождения (чаще всего растительного), преимущественно гетероциклических, большинство из которых обладает свойствами слабого основания; к ним также причисляются некоторые биогенетически связанные с основными алкалоидами нейтральные^[1] и даже слабокислотные соединения^[2]. Аминокислоты, нуклеотиды, аминосахара и их полимеры к алкалоидам не относятся. Иногда алкалоидами называются и синтетические соединения аналогичного строения^[3].

Помимо углерода, водорода и азота в молекулы алкалоидов могут входить атомысеры, реже — хлора, брома или фосфора^[4]. Многие алкалоиды обладают выраженной физиологической активностью^[5]. К алкалоидам относятся, например, такие вещества, как морфин, кофеин, кокаин, стрихнин, хинин и никотин.

Опий содержит алкалоиды двух основных групп: производные 1-бензилизохинолина  и морфинана. Свойствами наркотических анальгетиков, однако, обладают только производные морфинана, что связано, по-видимому, наличием пиперидинового кольца, замещенного в 2, 3, 4 положении объемными радикалами.

В настоящее время, хотя и полный химический синтез морфина и др. алкалоидов этой группы осуществлен, природные  источники обеспечивают покрытие потребности  в морфине, т.к. синтез весьма трудоемкий и выход морфина незначителен.

В зависимости от заместителей при 3, 6, 17 положении в молекуле морфинана его производные оказывают различные фармакологические эффекты. Безусловно, все основные эффекты наркотических анальгетиков присущи всем препаратам этой группы, но некоторые из них становятся преобладающими.

В таблице 1 приведена взаимосвязь  химических свойств и фармакологического эффекта в зависимости от структуры  производных морфинана. Морфин и этилморфин применяют в медицине в виде гидрохлоридов, а кодеин -- в виде основания и фосфата. Все препараты представляют собой кристаллогидраты, которые на воздухе постепенно выветриваются, теряя кристаллизационную воду.

Рисунок 2. Общая структура алкалоидов--производных морфинана.

Таблица 1. Алкалоиды группы морфинана и их производные

Препарат	Радикалы-заместители (см. рисунок 2)	Основной фармакологический  эффект	Физические свойства
Морфина гидрохлорид	R=OH R'=OH *HCl*3H20	Анальгетический	Белые игольчатые кристаллы  или белый кристаллический порошок, слегка сереющий при хранении. Удельное вращение -97..-990 (2% водный раствор)

Общие методы анализа алкалоидов

Качественный анализ алкалоидов осуществляют с помощью физических методов (установление температуры плавления, удельного  вращения, растворимости), химических методов (реакции осаждения, цветные  реакции) и физико-химических методов.

Для идентификации алкалоидов в  различных объектах очень широко используют осадительные или «общеалкалоидные реактивы». Известно более 200 таких реактивов, которые образуют с алкалоидами (и другими органическими основаниями) нерастворимые в воде простые или комплексные соли. Наиболее общеупотребительные осадительные реактивы, как правило, представляют собой комплексные неорганические соединения и органические соединения кислого характера.

Название реактива	Химический состав	Цвет образующегося осадка
Раствор йода в йодиде калия (реактив Вагнера - Бушарда)	К[I3]	Бурый
Раствор йодида висмута в  йодиде калия (реактив Драгендорфа)	К[BiI4]	Оранжевый или красный
Раствор йодида ртути в  йодиде калия (реактив Майера)	К2[HgI3]	Белый или светло-желтый
Раствор йодида кадмия в  йодиде калия (реактив Марме)	К2[CdI4]	Белый или светло-желтый
Фосфорновольфрамовая кислота (реактив Шейблера)	H3PO4-12WO3-2H2O	Белый
Фосфорномолибденовая кислота (реактив Зонненштейна)	H3PO4-12MoO3-2H2O	Бурый или светло-желтый
Кремневольфрамовая кислота (реактив Бертрана)	SiO2-12WO3-2H2O	Белый
Хлорная ртуть (сулема)	HgCl2	Белый
Платинохлористоводородная кислота	H2[PtCl6]	Белый
Золотохлористоводородная кислота	H[AuCl4]-4H2O	Желтый

 

Осадительные реакции нередко используют для испытания подлинности препаратов алкалоидов. При выполнении этих реакций выпадают аморфные или кристаллические осадки. Последние нередко имеют характерную температуру плавления, которая также может быть использована для идентификации алкалоида. Чувствительность реактивов различна. Наименее чувствительна пикриновая кислота, наиболее чувствительны фосфорновольфрамовая, фосфорномолибденовая и кремневольфрамовая кислоты.

Осадительные реактивы неспецифичны для алкалоидов. Они дают положительные реакции не только с алкалоидами, но и с большинством азотсодержащих органических оснований. Поэтому для идентификации алкалоидов используют реактивы, которые не совсем точно называют специальными или специфичными. Эти реактивы образуют окрашенные продукты с рядом алкалоидов. К их числу относят концентрированную серную кислоту, концентрированную азотную кислоту, смесь этих двух кислот (известную под названием реактива Эрдмана), концентрированную серную кислоту, содержащую молибденовую кислоту (реактив Фреде), концентрированную серную кислоту, содержащую ванадиевую кислоту (реактив Манделина), концентрированную серную кислоту, содержащую формальдегид (реактив Марки).

В основе взаимодействия перечисленных  реактивов с алкалоидами лежат  такие химические процессы, как окислительное  и дегидратирующее, действие концентрированной серной кислоты, окисление за счет действия азотной кислоты и других окислителей, конденсация при взаимодействии с формальдегидом. В результате происходит образование окрашенных продуктов взаимодействия или возникает флюоресценция.

Указанные реактивы являются общими для некоторых групп алкалоидов. Часть из них используется для  испытания подлинности препаратов опийных и других алкалоидов.

Для более четкой идентификации  необходимо пользоваться реакциями  на отдельные функциональные группы, содержащиеся в молекуле алкалоида. К числу таких реакций относятся, например, таллейно - хинная проба» на хинин, мурексидная проба на пуриновые алкалоиды, реакция Витали - Морена на тропановые алкалоиды и т. д. Характерные цветные реакции на пилокарпин, теофиллин, пахикарпин, сферофизин дает нитропруссид натрия.

Большинство препаратов алкалоидов представляют собой соли, поэтому общим испытанием является обнаружение анионов связанных  кислот. При действии на растворы солей  растворами щелочей выпадают осадки оснований алкалоидов. Последние  нередко имеют характерную температуру  плавления.

При испытании подлинности препаратов алкалоидов используют реакции, основанные на образовании окрашенных продуктов  окисления (сальсолин, резерпин, стрихнин, эфедрин), солей тяжелых металлов (пуриновые алкалоиды), комплексных солей (платифиллин, эфедрин). Для этого могут быть также применены реакции гидролиза (кокаин, физостигмин) или разрушения молекулы (лобелин, сферофизин).

Из физико-химических методов для  идентификации алкалоидов применяют  спектрофотомерию в УФ- и ПК-областях, используя различные характеристики спектров поглощения.

Количественный анализ алкалоидов может быть выполнен гравиметрическим методом путем взвешивания либо свободного от примесей основания алкалоида, либо осажденной и перекристаллизованной его соли (пикрата, пикралоната, кремневольфрамата, тетрафенилбората и т. д.). Ввиду длительности и трудоемкости этот метод имеет очень ограниченное применение в фармацевтическом анализе (по ГФ Х определяют только препараты хинина).

Для анализа алкалоидов широко используют объемные методы. Большинство фармакопейных  препаратов определяют методом титрования в среде неводных растворителей (пахикарпин, тропановые алкалоиды, кокаин, платифиллин, сальсолин, алкалоиды опия, резерпин, кофеин, сферофизин, эфедрин).

Алкалоиды, являющиеся сильными основаниями, можно оттитровывать раствором соляной кислоты в водной (цитизин) или в водно-спиртовой (кодеин) среде до образования соответствующей соли:

R = N + HCl [R = N⁺]Cl^-

H

Присутствие спирта снижает степень  гидролиза солей алкалоидов.

Титрование солей алкалоидов представляет собой обратный процесс:

[R = N⁺]Cl^- + NaOH R = N + NaCl + H₂O

H

Являясь слабыми основаниями, большинство  алкалоидов при выделении из солей  в водно-спиртовой среде не оказывают  влияния на рH среды и не изменяют окраски фенолфталеина. Изменение окраски индикатора происходит в точке эквивалентности за счет первой капли избытка титрованного раствора щелочи. При титровании солей алкалоидов, являющихся более сильными основаниями, необходимо добавлять хлороформ для удаления выделяющегося основания алкалоида из сферы реакции.

Ряд способов количественного определения  основан на осаждении алкалоидов в виде нерастворимых соединений с последующим установлением  избытка прибавленного раствора. Широко используют способы, основанные на осаждении полийодидов состава, [(R = N) *HI*I_n] оттитровывая избыток несвязавшегося йода (например, для определения препаратов кодеина и кофеина), на осаждении в виде солей серебра (теобромин, теофиллин) с последующим оттитровыванием выделившегося эквивалентного количества азотной кислоты и т. д.

Заслуживают внимания способы количественного  анализа по функциональным группам, содержащимся в молекулах алкалоидов (фенольного гидроксила в молекуле морфина, сальсолина, непредельных связей у сферофизина и т. д.).

Для количественной оценки алкалоидов все более широкое применение находят физико-химические методы: спектрофотометрия в УФ- и ИК-областях (по светопоглощению растворов алкалоидов), фотоколориметрия, фотонефелометрия, хроматография, полярография и др.

4. Классификация препаратов  алкалоидов

Большинство алкалоидов имеют гетероциклическую структуру и лишь у некоторых атом азота не входит в цикл. Поэтому химическую классификацию алкалоидов осуществляют по структуре азотсодержащей части молекулы.

Наиболее широко применяют в  медицинской практике препараты  алкалоидов - производных гетероциклов пиперидина (лобелин), хинолизина (цитизин, пахикарпин), тропана (атропин, скополамин, кокаин), пирролизидина (платифиллин), хинолина (хинин), бензил - и фенантренизохинолина (сальсолин, сальсолидин, папаверин, морфин, кодеин), индола (физостигмин, стрихнин, секуринин, резерпин), имидазола (пилокарпин), пурина (кофеин, теобромин, теофиллин). Из ациклических алкалоидов наибольшее применение в медицине имеют сферофизин (алифатическое соединение) и эфедрин (ароматическое производное).

5. Алкалоиды - производные фенантренизохинолина

Алкалоиды морфин, кодеин и тебаин сходны по химической структуре.

морфин кодеин

тебаин

Они представляют собой N-метилпроизводные морфинана, конденсированного с фурановым циклом, В молекуле морфина содержатся две гидроксильные группы, одна из которых имеет фенольный характер (в ароматическом ядре), а другая -- спиртовой. Кодеин представляет собой монометиловый эфир морфина, а тебаин отличается меньшей степенью гидрирования фенантренового ядра и имеет две метоксильные группы в молекуле. В опии содержатся очень малые количества кодеина (0,2 - 2 %), поэтому его получают полусинтетическим методом из морфина путем метилирования. При использовании для этой цели различных метилгалогенидов, диметилсульфата образуется смесь различных метилпроизводных, в том числе четвертичных аммониевых соединений, последующее разделение которых очень сложно.

В. И. Родионовым и д. А. Шапошниковым предложен в качестве метилирующего агента для полусинтеза кодеина n-толуолсульфонат триметилфениламмония, который дает выход более 90% и практически исключает образование четвертичных аммониевых соединений.

n-Толуолсульфонат триметилфениламмония получают по схеме:

C₆H₅N (CH₃)₂ + CH₃C₆H₄SO₃CH₃ [C₆H₅N (CH₃)₃] CH₃C₆H₄SO₃^-

^{диметиланилин метил-n-толуолсульфонат}

Затем метилируют морфин:

С₁₇H₁₈O₂NOH + [C₆H₅N (CH₃)₃] CH₃C₆H₄SO₃^- + C₂H₅ONa

^морфин

С₁₇H₁₈O₂NOСH₃ + CH₃C₆H₄SO₃Na^- + C₂H₅OH + C₆H₅N(CH₃)₂

^{кодеин n-толуолсульфонат натрия диметиланилин}

Помимо алкалоидов опия, в медицине применяют также некоторые синтетические  их аналоги, исходными продуктами для получения которых служат морфин и тебаин. Фармакопейными препаратами из них являются этилморфина гидрохлорид.

Этилморфин получают подобно кодеину из морфина, действуя на него этилирующими агентами (диатилсульфатом или этилбромидом).

А.М. Беркенгейм и С.И. Лурье предложили способ получения этилморфина с помощью этилового эфира n-толуосульфокислоты:

CH₃C₆H₄SO₃C₂H₅

+ CH₃C₆H₄SO₃H

Фармакопейными препаратами алкалоидов -- производных морфинана и их синтетических аналогов служат либо основания, либо соли хлористоводородной или фосфорной кислоты. В виде основания применяют только кодеин. Морфин и этилморфин применяют в виде гидрохлоридов, а кодеин -- в виде фосфатов. Все препараты представляют собой кристаллогидраты. Они содержат 2/3 молекулы кристаллизационной воды.