Перспективы развития пероральных лекарственных форм

 

 

ГБУ ВПО Казанский Государственный Медицинский  Университет

Министерство Здравоохранения

Кафедра технологии лекарств

 

 

 

 

Курсовая работа на тему:

Перспективы развития пероральных лекарственных форм.

 

 

 

 

Работу выполнила: студентка гр 5503

Нургалимова А.Р.

 

 

 

 

 

 

Казань 2014

Оглавление

 

 

 

Введение

В области фармацевтической технологии конкретными задачами ее развития являются освоение производства новых и новейших лекарств и технологических процессов, всесторонняя механизация труда в аптеках и комплексная автоматизация фармацевтического производства, совершенствование системы планирования и экономического стимулирования в аптечном хозяйстве и фармацевтической промышленности, широкое применение экономико-математических методов, электронной вычислительной и организационной техники, а также других достижений научно-технической революции. Залогом дальнейшего развития технологии лекарств является развитие фундаментальных исследований в этой области и их широкое внедрение в практику фармацевтического производства. 
Целью настоящей курсовой работы явилось теоретическое изучение и некоторое обобщение проблемы современного развития пероральных лекарственных форм с учетом современных данных.

 

Определение

Пероральный (через рот) путь введения - самый простой и безопасный, наиболее распространен. При приеме внутрь лекарственные вещества всасываются в основном в тонкой кишке, через систему воротной вены попадают в печень, где возможна их инактивация, и затем в общий кровоток. Терапевтический уровень лекарства в крови достигается через 30-90 мин после его приема и сохраняется в течение 4-6 ч в зависимости от свойств активною ингредиента и состава препарата[4].

 

 

Липосомы. История ее возникновения

Липосомы представляют собой везикулы (от англ. Vesicle –маленький пузырек), образованные двойным слоем фосфолипидов и используются в качестве систем доставки лекарственных веществ  (ЛВ). История липосом насчитывает, по меньшей мере, 50 лет. Как и большинство научных открытий, открытие липосом было совершенно случайно, хотя и потребовало длительных и скрупулезных исследований. Обнаружению липосом способствовало изучение свойств фосфолипидов (ФЛ) с целью определения структуры биологической мембраны. В истории изучения биомембран огромную роль сыграл английский врач-гематолог A. D. Bangham? Который в 1960-е годы, выясняя роль ФЛ в свертывании крови, обнаружил, что при помещении сухих ФЛ в водную среду они формируют структуры, имеющие пластинчатое строение. В 1965 г. он опубликовал статью в «Jurnal of Molecular Biology», где были изображены электронные фотографии мультиламеллярных везикул (МЛВ). Это событие и ознаменовало открытие липосом. Первоначально их называли «смектической мезофазой», позднее было предложено более благозвучное название – липосомы (от греч. Lipo) – жир, some – тело). Получение липосом позволило создать идеальную модель для изучения строения, био-физических и биологических особенно биологических мембран[1].

Помимо получения модели биомембраны открытие липосом привело к развитию новой отрасли фармацевтической науки. В результате наблюдения выяснили, что формирующиеся фосфолипидные везикулы способны включать в себя окружающую среду, что позволит использовать их в качестве систем доставки лекарственных препаратов (ЛП). Дальнейшие исследования показали, что неорганические ионы, присутствующие в растворе, включаются внутрь этих частиц и удерживаются там длительное время. Так впервые было установлено, что ФЛ, являющиеся основными компонентами клеточных мембран, способны образовывать в воде замкнутые мембранные оболочки, которые захватывают часть окружающего водного раствора, а образующая их фосфолипидная мембрана обладает свойствами полупроницаемого барьера. Через несколько лет в журнале «New England Gournal» английский ученый G. Gregoriadis описал потенциал липосом в качестве систем доставки в биологии и медицине, а в 1972 г. в соавторстве с B. E. Ryman он провел первые испытания липосом «загруженных» белком на животных (крысах) [1].

Строение

Основным структурными компонентами липосом являются ФЛ и холестерин. ФЛ подразделяют на фосфоглицериды (фосфатидилхолин, фосфотидилэтаноламин, фосфатидная кислота, фосфатидилинозитол и др.) и сфинголипиды (сфингомиелин). Наиболее часто используемый полярный ФЛ – это фосфатидилхолин (ФХ), который имеет гидрофильную полярную группу (фосфохолин) и гидрофобные ацильные углеводородные цепи. ФХ (лецитин) получают как из природных источников, так и синтетическим путем. Молекулы этого вещества нерастворимы в воде, и в водной  среде они ориентируются таким образом, что жирнокислотные цепи молекул обращены друг к другу, а полярные головки находятся в водной среде. Это позволяет преодолеть нестабильность одиночных молекул и приводит к формированию бислоя. Помимо ФХ для получения липосом часто применяют следующие ФЛ: природного происхождения – фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин; синтетического происхождения – диолеилфосфатидилхолин, дисттеароилфосфатидилхолин, диолеилфосфатидилэтаноламин, дистеароилфосфатидилэтаноламин [1].

 

Классификация

Липосомальные везикулы в зависимости от размера частиц и числа, образующих их липидных слоев разделяют на следующие классы:

1. Малые униламеллярные (МУВ) – однослойные (диаметр 20 – 100 нм);
2. Большие униламеллярные (БУВ) – однослойные (диаметр > 100нм);
3. Многослойные (МЛВ), насчитывающие до нескольких десятков и даже сотен липидных бислоев (диаметр > 500 нм);
4. Олиголамеллярные (ОЛВ) – содержащие 2-4 билипидных слоя (диаметр 100 – 1000 нм);
5. Мультивезикулярные (МВВ) – состоящие из крупной липосомы, внутри которой располагается несколько более мелких (диаметр > 1000 нм).

Размеры и форма липосом зависят от кислотности среды, присутствия солей и многих других факторов. Внешне липосомы не всегда выглядят как глобулярные частицы. Иногда они принимают уплощенную дискообразную форму (так называемые дискомы) или имеют вид очень длинных и тонких трубок, которые называют тубулярными липосомами. Кроме того, существуют специфические формы фосфолипидных везикул, такие как термо-, иммунолипосомы, рН-чувствительные липосомы и др.

В ходе изучения липосом выявлено, что они способны переносить любые вещества без ограничений в отношении их химической природы, свойстви размера молекул, что дало уникальную возможность для решения многих фармацевтических проблем [1].

Свойства

Липсомы обладают огромным количеством преимуществ по сравнению с другими системами доставки ЛП. Липосомальные везикулы способны осуществлять внутриклеточный транспорт ЛВ различными способами, что связано с многообразием форм их взаимодействия с клетками – диффузия, адсорбция, эндоцитоз и др.

Наиболее простой является адсорбция (прикрепление) липосом на поверхности клеток. Наличие определенных условий способствует тому, что клетка поглощает липосому путем эндоцитоза, обеспечивая тем самым внутриклеточную доставку вещества, заключенного в везикулу.

Процесс слияния мембран клеток с липосомальной мембраной способствует изменению их свойств (вязкость, проницаемость, величина электрического заряда, изменение числа мембранных каналов и др.)

Биосовместимость  липосом с мембранами клеток (сродство по химическому составу) позволяет использовать их в качестве идеальных переносчиков ЛП. За счет отсутствия свойств антигена липосомальные везикулы надежно укрывают «загруженное» ЛВ от контакта с иммунной системой и соответственно не вызывают антигенной стимуляции. Известно, что во многих случаях ЛП при введении в организм может терять активность под действием инактивирующих агентов. Включение таких препаратов в липосомы значительно повышаетих терапевтическую эффективность. С одно й стороны, препарат, находящийся в липосоме, защищен ее мембраной от воздействия неблагоприятных факторов, в том числе ферментов; а с другой – та же мембрана не позволяет токсичному препарату превысить допустимую концентрацию в биологических жидкостях организма [1].

 

Достоинства и недостатки

Достоинства липосом как носителей лекарств очевидны: полученные из природных фосфолипидов липосомы, в отличие от полимерных систем доставки лекарств, полностью биодеградируемы и биосовместимы, пригодны для включения в них многих фармакологических агентов, в том числе ферментов, гормонов, витаминов, антибиотиков, иммуномодуляторов, цитостатиков. Включенные в липосомы лекарственные вещества становятся более устойчивыми в организме, так как изолированы липидной мембраной от повреждающих воздействий внешних условий, в частности, от разрушения в желудочно-кишечном тракте, и в свою очередь в меньшей степени оказывают общетоксическое действие на организм. Уникальной особенностью липосом является возможность доставки лекарственных препаратов внутрь клеток, с которыми они взаимодействуют путем слияния или эндоцитоза. Модифицируя мембрану липосом молекулами, обеспечивающими «узнавание» клетки или органа-мишени, можно осуществлять направленную транспортировку лекарств.

Основной недостаток липосом как лекарственной формы - относительная небольшая стабильность при хранении. Но, и эта проблема решается. Так, был найден способ сушки предварительно замороженных липосом. Такие высушенные липосомы, содержащие лекарственные вещества, способны храниться достаточно долго: месяцы и годы. Для их использования достаточно прилить к ним тот объем воды, который был удален при сушке [5].

Применение

Особый интерес вызывает возможность орального применения липосомальных белковых препаратов, поскольку их инъекционные лекарственные формы быстро деградируют в желудке. Хотя механизм всасывания липосомальных препаратов в желудочно-кишечном тракте до конца не ясен, сообщений об их эффективности при пероральном приеме в литературе достаточно много. Так, например, несмотря на неоднозначные результаты по пероральному применению липосомального инсулина при лечении сахарного диабета, исследования в этом направлении продолжаются, а некоторые фирмы предполагают наладить промышленный выпуск этого препарата. Разработанный в Дочернем государственном унитарном производственном предприятии (ДГУ ПП) «Вектор-Фарм» ГНЦ ВБ «Вектор» г. Новосибирска липосомальный генно-инженерный альфа-2b интерферон (Реаферон ЕС-Липинт) для энтерального применения оказался эффективен при многих вирусных и ассоциированных с ними заболеваниях человека. В ряде клинических испытаний, проведенных в ведущих медицинских центрах страны, таких как ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ, НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, ГНЦ институт иммунологии МЗ РФ, институт гриппа, были получены положительные результаты у взрослых и детей при лечении острого и хронического гепатита В, как свободного, так и ассоциированного с гломерулонефритом, гриппа, ОРЗ, атопических заболеваний, таких как риноконъюнктивит и бронхиальная астма.

Спектр терапевтического применения Реаферон-ЕС-Липинта для перорального применения постоянно расширяется, так как продолжающиеся клинические испытания выявляют все новые нозологические формы заболеваний, при лечении которых он эффективен. Очень важно, что липосомальный интерферон в пероральной форме хорошо переносится больными. При его применении не обнаруживаются побочные эффекты, сопровождающие парентеральное применение интерферона, такие как повышение температуры, озноб, утомляемость, кожные высыпания, лейко- и тромбоцитопения. Естественный путь введения — через рот — делает препарат незаменимым в педиатрической практике. Немаловажно и то, что при пероральном приеме липосомальных препаратов отсутствует риск передачи вирусов СПИДа и гепатита.

Использование липосом оптимально при необходимости направленной транспортировки лекарственного вещества к органам ретикуло-эндотелиальной системы (селезенка, печень и т.д.). В настоящее время тщательно разработана система применения и лечения антибактериальными препаратами в липосомах так называемых «инфекций РЭС». Доказана эффективность подобных препаратов при многих заболеваниях (лейшманиоз, сальмонеллез, брюшной тиф, бруцеллез, малярия и др.), появились работы по использованию липосомальных противовирусных препаратов при герпесе, вирусном гепатите, лихорадке долины РИФТ, ВИЧ-инфекции в эксперименте на животных. В Ставропольском научно-исследовательском противочумном институте к концу 2003 года планируется наладить выпуск 7 новых липосомальных препаратов для лечения особо опасных инфекций, таких как сибирская язва, туляремия, бруцеллез. 
Подводя итог вышесказанному, можно отметить, что липосомальные формы лекарств заняли определенную нишу в клинической практике и вскоре будут широко востребованы на фармацевтическом рынке [4].

 

Капсулы. История их возникновения

Капсулы — дозированная лекарственная форма, состоящая из оболочки и лекарственного вещества, заключенного в нее. Капсулы предназначаются для приема внутрь, а также для ректального, вагинального и других способов введения.

Слово капсула происходит от латинского слова «Capsuila», что означает футляр, оболочка, коробочка. Заключение медикаментов в оболочку давно привлекало внимание ученых.

Первые сообщения о желатиновых капсулах относятся к 1833 г. Это был патент парижских аптекарей Мот (Mothes) и Дюблан (Dublans), применивших оригинальный способ получения мягких желатиновых капсул при погружении кожаных мешочков, наполненных ртутью (напоминающих форму капсулы), в расплав желатина.

В 1848 г. англичанин Джемс Мурдок (Jams Minrdock) описал технологию получения твердых (разъемных) капсул с крышечками.

В 1877 г. в США Хьюбел (Hubel) сконструировал автомат для получения капсул методом погружения и впервые были получены капсулы в большом количестве.

В 1933 г. были открыты первые заводы по производству капсул американской фирмой Шерера (Scherer) в Детройте.

Особый интерес к капсулам возник в 50-е годы в связи с открытием и применением в медицине антибиотиков с не приятным горьким вкусом. Промышленное производство капсул в эти годы значительно возросло, особенно в США, Англии, Японии, Германии, и развивалось ускоренными темпами..

В настоящее время мировое производство капсул достигло высокого уровня развития. Так, по данным швейцарской фирмы «Капсугел» (Capsugel), в мире ежегодно изготовляется около 60 млрд. капсул, из них свыше 20 млрд. мягких капсул. Только фирма «Лейнер» (Leiner) в Англии выпускает ежегодно 300 млн. мягких желатиновых . капсул 60 различных наименований, завод «Silough» в США — 4 млрд. твердых желатиновых капсул. В США превалируют твердые капсулы над мягкими, в Европе используются преимущественно мягкие капсулы.

В Фармакопеях США XIX изд. (1975 г.) включено 49 препаратов в капсулах, XX изд. (1980 г.)"—№ препаратов, XXI изд. (1985 г.) — 166 капсулированных форм [3].

Классификация

Различают 2 типа желатиновых капсул: твердые, с крышечками (Capsulae dure operculatae) и мягкие, с цельной оболочкой (Capsulae molles).

Твердые капсулы имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей — корпуса и крышечки, которые должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров. Они могут иметь специальные канавки и выступы для обеспечения «замка». Твердые капсулы могут быть восьми размеров от № 5 наименьшего (0,13—0,14 мл), до № 000 наибольшего (1,37 мл) и предназначены для дотирования сыпучих веществ (порошкообразных и гранулированных).

Мягкие капсулы имеют цельнолитую оболочку, жесткую или эластичную в зависимости от содержания пластификаторов. Форма мягких капсул может быть цилиндрическая, яйцевидная или сферическая с полусферическими концами и вмещать, от 0,1 до 1,5 г жидких или пастообразных лекарственных веществ.