Механизмы персистенции вирусов в организме

МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО  ХОЗЯЙСТВА

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

Кафедра микробиологии  и заразных болезней животных

 

 

 

 

 

 

Реферат на тему:

 

«Механизмы персистенции вирусов в организме »

 

 

 

 

                                                                             

                                                                                     

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2012 год

 

 

УСЛОВИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ПЕРСИСТЕНТНОЙ И ЛАТЕНТНОЙ ИНФЕКЦИЙ

В данном организме, но это не означает, что эта инфек-  
ция не имеет последствий для хозяина. Например, ин-  
фекция грызунов вирусом SV 40 является непермиссив-  
ной, но приводит К развитию процессов трансформа-  
ции клеток. Термин «нелермиссивносты означает, что  
клетка не способна поддержать репродукцию вируса  
после попадания его в клетку;

2. острая инфекция с последующим освобождением  
от вируса посредством иммунного ответа хозяина;

З. осзроя инфекция с последующей латентной инфек-  
цией, при которой вирус находится внеинфекционной  
форме периодами реактивации и выхода из организма.  
Вирусы, вызывающие такого рода инфекции способны к  
продуктивной инфекции при определенных условиях в  
одних клетках и вызывают непермиссианую инфекцию в  
других клетках;

4. острая инфекция с последующей персистентной ин-  
фекцией, при которой инфекционный вирус постоянно  
выделяется, либо присутстует в зараженной ткани. Пер-  
систентная инфекция возникает тогда, когда иммунный  
ответ хозяина не может элиминировать вирус в течение  
острого периода инфекции;

5. медленные, прогресснруюшне инфекции. Эти ин-  
фекции характерны для нециркулируюших агентов (при-  
оны), которые вызывают поражения мозга.

Из классификации видов вирусной инфекции оче-  
видно, что острая инфекция способна перейти в перси-  
стентную и латентную инфекцию и это является чрез-  
вычайно важным аспектом патогенеза вирусных забо-  
леваний. При каких условиях возможно формирование  
персистенгной и латентной инфекций? Во-первых, это  
отсутствие разрушения клеток, т. е. отсутствие развития  
цитопатического эффекта. При острой инфекции репродукция вируса часто приводит к разрушению клетки  
и это способствует более быстрой элиминации вируса  
из организма. Во-вторых, существует определенный ме-  
ханизм поддержания I3ирусного генома, так как при пер-  
систенции он постоянно регистрируется в клетках. В-  
третьих, отсутствие или резкое снижение иммунного  
ответа со стороны хозяина на персистентный вирус.  
Каким же образом эти условия достигаются?

1) Ограничение цитолитического эффекта. Существуют  
вирусы, для которых продуктивная инфекция не харак-  
теризуется разрушением клеток и такие вирусы склон-  
ны к персистенции. Например, арена-вирусы, которые ре-  
гистрируются у грызунов на протяжении всей их жизни;  
вирус гепатита В - ОН продуктивно инфицирует гепато-  
циты с минимальным их повреждением или вообще без  
повреждения. Однако среди вирусов, вызывающих ЦИТО-  
литическую инфекцию, также регистрируются случаи их  
персистенции. Для таких вирусов их репродукция долж-  
на сопровождаться ограничением экспрессии вирусного  
генома. Такое ограничение наблюдается, например, в не-  
пермиссивных клетках либо тогда, когда вирус обладает  
комплексом регуляторных контролей, которые снижали  
бы экспрессию генома. Например, сенсорные нейроны не-  
пермиссивны для нормального цитолитического вируса  
герпеса и в этих нейронах геном вируса герпеса экспрес-  
сируется с очень низкой скоростыо либо вообще не эксп-  
рессируется (тогда устанавливается латентная инфекция).  
Базальный слой кожи непермиссивен для вируса папил-  
ломы и поэтому устанавливается латентная инфекция. Эти  
вирусы сохраняют латентное состояние до тех пор, пока в  
окружении клеток не произойдут такие изменения, как по-  
вреждение, клеточная дифференциация и т. д. Подобные  
изменения могут превратить, по крайней мере, временно  
непермиссивный тип клеток в пермиссивный для данно-  
го вируса. Исследования персистенции вирусов в клеточ-  
ных культурах показали, что лигические вирусы могут персистировать при условии инфицирования этими ви-  
руса ми небольшой части клеток. Такую ситуацию мож-  
но объяснить присутствием ограниченного количества  
чувствительных клеток в данный момент времени, либо  
присутствием ингибиторов, таких как интерферон. Этот  
тип «глеющей» инфекции характерен для вируса лак-  
татдегидрогеназы мышей и аденовирусов человека.

Переход лигического вируса в нелитический возможен  
также при появлении вирусных мутантов (температуре-  
чувствительных или дсфектно-интерферирующих), что  
также может привести к установлен ию персистентной  
инфекции. Например, у реовирусов возникновение мута-  
ции в специфических генах приводит к установлению  
персистентной инфекции; мутационные изменения в гли-  
копротеинах вируса Сиплбис также снижают лигический  
потенциал вируса. Кроме селекции мутантов вирусов в  
процессе их репродукции может идти и селекция мутант-  
ных клеток, устойчивых 1< вирусам. Так, в условиях jn vjtго  
удалось подучить мутантные клеткиНсг,а с повышенной  
резисгентностыо к полиомавирусам и к пирусам Коксаки.  
Все это говорит о том, что и вирус, И клетка претерпевают  
определенные изменения в процессе их коэволюции.

2) Механизмы поддержания вирусного генома. Второе  
условие ДЛЯ развития персистентной инфекции - поддер-  
жание вирусного генома в постоянно инфицированных  
клетках. Если клетка делится, то она должна реплициро-  
вать не только свой геном, 110 и вирусный. Для ретровиру-  
соп механизм сохранения генома в клетке связан с обра-  
зованием ДНК-копии в процессе репликации его РНК,  
которые интегрируют в хромосомы клетки и таким обра-  
зом сохраняются. Аналогичный механизм сохрЩ"rения ге-  
нома у аденоассоциированного вируса. В процессе его реп-  
родукции одпонитевая ДНК образует двупитевые копии,  
которые интегрируют n хромосомы клетки. И только при  
определенных условиях (до сих пор пеизвестных) эти ге-  
номы начинают экспрессироваться. Кроме интеграции вирусная ДНК может сохраняться в виде замкнутой мо-  
лекулы - плаэмиды. Это характерно для вирусов па-  
пилломы. Эпштейна- Барр, герпеса.

3) Отсутствие или резкое снижение иммунного ответа  
со стороны хозяина. Прежде, чем перейти к рассмотрению  
этого вопроса очень кратко остановимся на основных ком-  
понентах антивирусного иммунитета (рис. 5.1).

 

 

 

 

 

Двумя главными антиген-эффекторными системами  
для вирусных инфекций являются антитела и Т-клетки.  
Антитела распознают свободный вирус и вирус-заражен-  
ные клетки. Они контролируют вирусную инфекцию, ней-  
трализуя вирусные частицы и убивая инфицированные  
клетки посредством комплемент-направленной цитоток-  
сичности или антитело-зависимой клегочно-иаправлен-  
ной цитотоксичности. Основные белки, против которых  
направлены антитела - поверхностные гликопротеины  
или капсидные наружные белки, но антитела образуются  
и к внутренним, и к неструктурным белкам. Антитела связываются на поверхности клеток с вирусными гли-  
копротеинами, а также могут снижать экспрессию ви-  
русного генома внутри зараженной клетки (механизм  
этого эффекта еще неясен). Этот феномен был описан  
для вирусов кори, Синдбис, Сендай, краснухи и он ука-  
зывает на то, что антитела могут нейтрализовать вирус  
и внутри клеток. Изменения в структуре или в экспрес-  
сии вирусных капсидных или поверхностных белков  
может быть важным для вируса механизмом, позволяю-  
щим избежать воздействия антител.

В противоположность антителам, Т -клетки распозна-  
ют вирусный антиген в соединении с главным комплек-  
сом гистосовместимости (МНС). Антиген-специфичес-  
кие рецепторы Т-клетки (ACR) распознают короткие ви-  
русные пепгиды, связанные с МНС; свободный вирус Т-  
клетки не распознают. СD4+Т-клетки распознают вирус-  
ные пептиды в ассоциации с МНС Ц класса, а СD8+Т-клет-  
ки - с МНС 1 класса. Пелгидвые фрагменты могут проис-  
ходить из любого вирусного антигена, так как все белки  
являются мишенью для Т-клеток. Ограничивающим фак-  
тором действия Т-клеток может быть внутриклеточный  
процессинг вирусных белков и способность пептида свя-  
зыватъся с молекулами МНС. Взаимодействие вирус-спе-  
цифических Т-клеток с вирус-зараженной клеткой зави-  
сит от связывания антиген-специфических рецепторов с  
МНС-пептидным комплексом и от ряда других белковых  
молекул, которые усиливают это взаимодействие, таких  
как LFA-1, CD2, CD4, CD8 на Т-клетках, IСАМ-2, LFA-3-  
лиганды на зараженных клетках и молекулы МНС 1 и II  
классов. Изменения в структуре и экспрессии какого-либо  
из этих белков могут изменить функции Т-клеток, что  
является одним из механизмов ускользания вируса от  
Т-клеточного иммунитета. Как Т-клетки контролируют  
вирусную инфекцию? Активированные CD8+T -клетки  
(или цитотоксические Т-лимфоциты) убивают вирус-за-  
раженную клетку двумя механизмами; секреторным и мембранолитическим. В первом случае в процесс вовле-  
каются такие белки как гранзимы и перфорины, а по  
втором - имеет место поздействие на рецептор фактора  
некроза опухоли. Перфориновый механизм является су-  
щественным при инфекции вирусом лимфоцитарного  
хориоменингита. Кроме функции убивать, СD8+Т-клет-  
ки также контролируют размножение вируса, продуци-  
руя цитокины. СD4+Т-клетки также продуцируют анти-  
вирусные цитокины, вовлекаются в активацию и дви-  
жение макрофагов и способствуют цитокин-направлен-  
ной помощи в образовании антител и CD8+ -цитотокси-  
ческого отпета. Следовательно, СD4+Т-клетки играют цен-  
тральную роль в антипирусном иммунитете.

Как же вирусы могут ускользать от иммунного отпе-  
та? В настоящее время известно несколько механизмов  
этого.

1) Ограничение экспрессии вирусных генов. Ограни-  
чение экспрессии вирусных генов снижает лигические  
потенции вирусов и способствует тому, что зараженная  
клетка не распознается ее хозяйским иммунным ответом.  
Эта стратегия обычна для всех вирусов, варьирует по сте-  
пени ограничения экспрессии генов и может привести к  
персистенции. Ярким примером этого являются герпес-  
вирусы и ретровирусы. При латентной инфекции нейро-  
нов вирусами герпеса экспрессия генов практически пол-  
ностью выключена, за исключением транскрипции одной  
области генома И, по-видимому, вирусные белки не эксп-  
рессируются в зараженпых нейронах. Абсолютная латен-  
ция является идеальным способом избегания иммунного  
отпета, однако этого практически невозможно достичь, так  
как некоторые вирусные белки необходимы для реплика-  
ции вирусной нуклеинопой кислоты в процесс е латенции.  
Например, при латентной инфекции В-клеток вирусом  
Эпштейна-: Барр необходима экспрессия одного из бел-  
коп пируса - EBNA-1, который необходим для переда-  
чи эписомального (плазмидного) генома вируса дочер- ним клеткам в процессе клеточного деления. Кроме того,  
постоянное состояние латенции не является лучшим па-  
риантом для вирусов в плане трансмиссии. Без продук-  
тивной инфекции вирус не может передапаться по го-  
ризонтали, а это один из главных способов распростра-  
нения вируса. И в результате, даже если есть высокая  
степень латенции. она обязательно будет проявляться

продуктивной инфекцией.

2) Поражение определенных органов и тканей. Дру-

гая стратегия, используемая пирусами для уклонения от  
дейстпИЯ иммунной системы - поражение тканей и кле-  
ток, которые недоступны дЛЯ ИММУННОЙ системы. Та-  
ким местом для персистенции, выбранным многими ви-  
русами, является центральная нервная система. По край-  
ней мере, устаноплено два фактора в преимущестпе пер-  
систенции в ЦНС у вирусов: во-перпых, присутствие  
гематоэнцефалического барьера, который ограничипает  
транспорт лимфоцитов, и, во-вторых, наличие специа-  
лизированных клеток, таких как нейроны, в которых  
экспрессия молекул МНС 1 и II классов крайне низкая  
и, следовательно, они не могут быть распознаны непос-  
редственно Т-клетками. Почки также являются тем ор-  
ганом, в котором вирус предпочитает персистировать  
(например, сму). Не очень понятно, почему иммунная  
система мало эффективна пустранении пирусов из по-  
чек, так как никакого барьера кровь-почка не существу-  
ет и отмечается довольно интенсипный транспорт лим-  
фоцитоп. Однако исследопания последних лет показа-  
ли, что, хотя лимфоциты и попадают в почки, они име-  
ют ограниченный доступ к поражеНIIЫМ эпителиальнЫМ  
клеткам, так как эти клетки защищены соединитель нот-  
канной мембранной и микрососудистым эндотелием и  
для того, чтобы Т -клетки могли пступить в прямой кон-  
такт с клетками-мишенями, этот барьер должен быть  
разрушен. Ограниченный Т-клеточный доступ также на-  
блюдается на эпителиальных гюверхностях секреторных

тканей. Например, слюнные железы являются местом  
персистенции вирусов цитомегалии и Эпштейна- Барр.  
Репродукция папилломавирусов 13 эпидермисе кожи -  
другой пример. Продуктивный цикл этого вируса встре-  
чается только в дифференцирующихся кератиноцитах;  
ороговевшие же клетки (в виде бородавок) содержат 13и-  
русные частицы очень долго, так как эти клетки отделе-  
ны соединительнотканной мембраной от остальных кле-  
ток и недоступны для действия иммунного ответа хозяина.

3) Антигенная вариация. Появление мутантов в по-  
пуляции вирусов в процессе их персистенции является  
установленным фактом. Эта способность пирусов мути-  
ровать с высокой частотой является также эффектив-  
ным способом уклонения от иммунной системы хозяи-  
на. Классический пример этому - антигенный дрейф и  
шифт у вирусов гриппа, что вносит существенный вклад  
в его персистенцию в популяции людей. Примером ан-  
тигенной вариации у индивидуума течение персис-  
тентной инфекции являются лентивИРУСЫ. Сыворотка  
к вирусу инфекционной анемии лошадей, взятая от за-  
раженных ЖИ130ТНЫХ на более поздних сроках, не спо-  
собна была нейтрализоватъ вирус, выделенный на ран-  
них стадиях заболевания. Серологические изменения  
коррелировали с изменениями в структуре поверхпост-  
ных белков этого вируса. Аналогичные результаты были  
получены и при персистенции вируса висны. Однако  
биологическая значимость таких антигенных вариантов  
еще до конца неясна. В БОЛЬШИНСТве случаев родительс-  
кие вирусы продолжают персистироватъ наряду с анти-  
генными вариантами (за исключением вируса инфекци-  
онной анемии лошадей), несмотря на присутствие нейт-  
рализующих антител. И, хотя нейтрализующие антите-  
ла селекционируют антигенные варианты, они не спо-  
собны полностью убрать родительский вирус и поэтому  
очень часто и родительский вирус, и его антигенные  
варианты персистируют вместе.

4) Ускользанне вируса от распознавания его Тнсаег-  
ками. Изменения в вирусных белках в местах процес-  
синга и реагирования с молекулами МНС, а также из-  
менения в тех областях молекулы белка, которые непос-  
редственпо реагируют с соответствующими ACR Т-клетки  
ПрИвоДИТ к изменению активНОСТИ распознавания по-  
раженных клеток Т-клетками. Так, замена одной амино-  
кислоты в вирусных белках может изменить распозна-  
вание CD8+T -клетками вируса хориоменингита мышей.  
Аналогичная ситуация характерна для пируса Эпштей-  
на- Барр, гепатита В. Накопление вариантов, ускольза-  
ющих от действия цитотоксических лимфоцитов, явля-  
ется существенным моментом в установлении персис-  
тенции, однако в большинстве случаев эти варианты ви-  
русов не преобладали в популяции. Избежать действия  
цитотоксических лимфоцитов можно и в том случае, если  
плотность бел коп на поверхности клеток будет очень низ  
КОЙ, что наблюдается при СПИДе. Недавно были обнару-  
жены мутанты вирусов, вмешивающиеся в действие лим-  
ф оц итов , которые имели изменения в эпитопах,  
распознаваемые этими лимфоцитами и могли взаимо-  
действовать с ACR Т-клетки, но вместо стимулирующе-  
го сигнала они действовали как антагонисты. Этот фе-  
номен получил название АСR-антагонизм. Важным аспек-  
том этого антагонизма является блокирование лизиса ви-  
рус-зараженных клеток и коинфекция диких и вариант-  
ных вирусов. Возможно, это является одним из объясне-  
ний, почему цитотоксические клетки не могут полностыо  
устранить дикий вирус.