Основные этапы клеточного иммунного ответа

Содержание

 

Введение                                                                                                         3

1. Основные этапы клеточного иммунного ответа                              4
2. Процессинг антигена                                                                          5
3. Презентация процессированного антигена                                      6
4. Активация Т-хелпера первого типа                                                  7
5. Действие активационных цитокинов                                                8
6. Эффекторное звено клеточного иммунного ответа                         9

Заключение                                                                                                   14

Список литературы                                                                                      15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

 

Клеточный иммунный ответ (cellular immune response) [лат. immunis — свободный, избавленный от чего-либо] — иммунный ответ организма на появление антигенов, осуществляемый Т-лимфоцитами (Т-клетками). Эти иммунные клетки созревают в тимусе (поэтому так и названы) и по своей функции делятся на цитотоксические Т-клетки и Т-хелперы.

Термин клеточный иммунитет  первоначально служил для обозначения  местных реакций, осуществляемых лимфоцитами  и фагоцитами без участия антител  — эффекторов гуморального иммунитета. Теперь этот термин часто используют в более широком смысле, для  описания такого противоинфекционного или противоопухолевого иммунного ответа, в котором антителам принадлежит не ведущая, а вспомогательная роль.

Однако полностью разделить  клеточный иммунитет и гуморальный  невозможно: в инициации образования  антител участвуют клетки, а в  некоторых реакциях клеточного иммунитета важную связующую функцию выполняют  антитела. Более того, не существует, по-видимому, клеточного иммунитета без  образования антител, которые способны различными путями модифицировать опосредованный клетками иммунный ответ. Так, комплексы  антиген—антитело вызывают высвобождение  хемотаксических фрагментов комплемента, усиленно привлекающих лейкоциты в  очаг воспаления, и, кроме того, благодаря  Fc-рецепторам антитела могут принимать участие в связывании антигенов с клетками и тем самым влиять на реакции клеточного иммунитета, в частности обеспечивать прикрепление фагоцитов и цитотоксических Т-клеток к клеткам-мишеням. Вообще, при скоординированном иммунном ответе происходит многосторонний обеими сигналами между различными типами вступающих в него лейкоцитов и тканевыми клетками.

Межклеточная сигнализация в иммунной системе осуществляется путем непосредственного  контактного взаимодействия клеток, в котором, участвуют их поверхностные  молекулы, или с помощью цитокинов, называемых «белками связи». Эти белки  действуют как растворимые медиаторы  межклеточных взаимодействий. Вместе с гормонами и нейромедиаторами они составляют основу языка химической сигнализации, путем которой в многоклеточном организме регулируется морфогенез, регенерация тканей и иммунный ответ.

 

 

1. Основные этапы  клеточного иммунного ответа

клеточный иммунный антиген

При клеточном иммунном ответе деструкцию и элиминацию причинного антигена осуществляют цитотоксические  лимфоциты (ЦТЛ) и активированные иммунной системой («нанятые» ею) лейкоциты  воспалительной реакции. Основные этапы  клеточного иммунного ответа следующие (в кратком виде они приведены  на рис. 1):

• взаимодействие с антигеном антигенпрезентирующей клетки (АПК), чаще – дендритной клетки или макрофага,
• процессинг антигена в АПК,
• презентация процессированного антигена антигенпрезентирующей клеткой Т-хелперу (CD4-клетке),
• активация Т-хелперов первого типа и синтез ими активационных цитокинов (ИЛ-2 и др.),
• действие активационных цитокинов, проявляющаяся в активации и пролиферации соответствующего клона Т-киллера, а также в активации («нанимании») лейкоцитов воспалительной реакции,
• эффекторное звено клеточного иммунного ответа – уничтожение клеток, несущих комплекс [чужеродный пептид + МНС-I] ЦТЛ (Т-киллерами), а также развитие иммунного воспаления, осуществляемое «нанятыми» лейкоцитами,
• завершающие процессы (в случае успешной деструкции и элиминации причинного антигена, т.е. эффективного иммунного ответа) – супрессия иммунного ответа вследствие гибели активированных клеток, а также ингибиции их активности, и появление клеток иммунологической памяти (долгоживущих и не до конца дифференцированных Т-лимфоцитов).

 

 

Рис. 1. Общая схема клеточного иммунного ответа

 

2. Процессинг антигена

 

Этим термином обозначаются те изменения, которые происходят с  антигеном внутри антигенпрезентирующей клетки (Рис.2).

 

Рис.2. Процессинг и презентация  антигена

 

1. Процессинг начинается с поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой.
2. Затем происходит частичная деградация антигена с вычленением эпитопов.
3. После этого в цитоплазме АПК каждый вычлененный эпитоп соединяется с молекулой МНС и образуется «процессированный антиген» – так называется комплекс [эпитоп + МНС].

 

3. Презентация  процессированного антигена

 

Вывод комплекса [эпитоп + МНС] на поверхностную мембрану антигенпрезентирующей клетки называется презентацией антигена, а сам этот комплекс обозначается как презентированный антиген (Рис.3).

А. Комплекс [эпитоп + МНС-II] презентируется Т-хелперам (CD4-лимфоцитам).

Б. Комплекс [эпитоп + МНС-I] презентируется Т-киллерам (CD8-лимфоцитам).

 

Рис. 3. Взаимодействие рецепторных  и корецепторных молекул при презентации АПК процессированного антигена Т-киллеру (слева) и Т-хелперу (справа).

 

 

4. Активация Т-хелпера  первого типа

 

Дивергенция иммунного ответа, т.е. выбор пути его преимущественного  осуществления –клеточного или гуморального, осуществляется посредством выбора соответствующего типа Т-хелпера, активируемого антигенпрезентирующей клеткой. Точнее, выбора того пути активации, который будет избран для неактивного Т-хелпера (так называемого «нулевого Т-хелпера» – Th0). В случае клеточного иммунного ответа нулевой Т-хелпер активируется и дифференцируется в Т-хелпер первого типа (Th1), а в случае гуморального иммунного ответа – в Т-хелпер второго типа (Th2). При этом алгоритм активации Т-хелперов обоего типа практически идентичен, разница заключается лишь в конкретном наборе цитокинов, продуцируемых активированным Т-хелпером и, соответственно, в тех дальнейших событиях, которые этими цитокинами обуславливаются. Поэтому разбираемый ниже процесс активации Т-хелпера первого типа можно рассматривать и как алгоритм активации Т-хелпера второго типа.

• Процесс активации Т-хелпера начинается с получения им информационных сигналов от антигенпрезентирующей клетки.
• Первый информационный сигнал обусловлен контактом при полном соответствии TcR Т-хелпера с презентированным антигеном на поверхности АПК.
• Второй и последующие информационные сигналы обусловлены корецепторными взаимодействиями Т-хелпера с АПК (включая действие на Т-хелпер синтезируемого макрофагом интерлейкина-1).
• Эти информационные сигналы инициируют внутри Т-хелпера определенные биохимические реакции.
• Продукты этих биохимических реакций активируют транскрипцию определенных генов.
• Белки, синтез которых детерминируется этими генами, обуславливают пролиферацию клона Т-хелпера (происходит так называемая экспансия клона).
• Практически параллельно начинаются процессы додиференцировки Т-хелперов.
• Во-первых, синтезируются определенные цитокины.
• Для активации Т-киллеров (цитотоксических лимфоцитов).
• Для активации иммунного воспаления (т.е. для «нанимания» осуществляющих его лейкоцитов).
• Во-вторых, на Т-хелперах данного клона появляются (экспрессируются) специфические мембранные молекулы.
• Рецепторы для активационных цитокинов, благодаря которым Т-хелперы резко усиливают свою чувствительность к «сигналам активации».
• Других молекул межклеточного взаимодействия.

 

5. Действие активационных цитокинов

 

Активационные цитокины синтезируются всеми клетками, участвующими в иммунном ответе. При клеточном иммунном ответе это АПК, Т-хелперы, цитотоксические лимфоциты, лейкоциты воспалительной реакции. В таком «перекрестном» действии иммунокомпетентных клеток и их партнеров проявляется, в числе прочего, кооперативный механизм действия иммунной системы (Рис.5)

• Эти цитокины вызывают активацию Т-киллеров, принимающих участие в эффекторном звене клеточного иммунного ответа.
• Кроме этого, активационные цитокины стимулируют развитие в зоне нахождения причинного антигена воспалительной реакции, которая, наряду с действием Т-киллеров, и олицетворяет собой результат клеточного иммунного ответа.

 

Рис. 5. Схема взаимодействия клеток в ходе клеточного иммунного  ответа (по Воробьеву А.А., 2002 г.)

 

6. Эффекторное звено клеточного иммунного ответа

 

Как уже указывалось, эффекторным звеном клеточного иммунного ответа является иммунное воспаление вкупе с цитотоксической активностью Т-киллеров.

• Воспалительная реакция является нормальной защитной реакцией макроорганизма на проникновение в него микроба, поэтому само по себе воспаление является признаком наличия инфекционного процесса (хотя в редких случаях и может развиться так называемое асептическое воспаление). Термин «иммунное воспаление», которым обозначается одна из двух основных сторон эффекторного звена клеточного иммунного ответа, означает, что воспалительная реакция организована именно иммунной системой в помощь активированным в ходе иммунного ответа цитотоксическим лимфоцитам. Закономерности развития воспалительной реакции разбираются в курсе патологической физиологии.
• Что же касается механизмов уничтожения клеток, несущих чужеродный антиген (клеток-мишеней), Т-киллерами (цитотоксическими лимфоцитами), то они сводятся к двум основным процессам.
• Это, во-первых, внеклеточная цитотоксичность, осуществляемой перфоринами.
• Перфорин представляет собой особый протеин. В гранулах цитотоксических лимфоцитах он находится в виде ра
• творимого белка-предшественника.
• Будучи секретирован Т-киллером, перфорин в течение нескольких секунд полимеризуется в мембране клетки-мишени (липофильные участки наружу, гидрофобные – внутрь клетки) с образованием поры диаметром 16 нм. В результате клетка-мишень разрушается в результате осмотического лизиса (Рис.6).

 

Рис. 6 Осмотический лизис  клетки-мишени как результат воздействия  на нее перфоринов, синтезированных цитотоксическими лимфоцитами

 

• Во-вторых, запуск в клетках-мишенях процесса апоптоза (генетически запрограммированной гибели клеток без образования токсических продуктов распада). Цитотоксические лимфоциты включают апоптоз в клетке-мишени двумя путями.
• Через мембранную пору, сформированную перфорином, внутрь клетки-мишени проникают секретируемые цитотоксическим лимфоцитом гранзимы (сериновые протеазы), которые активируют в клетке-мишени каспазы (особые ферменты – цистеиновые протеазы), которые в свою очередь активируют эндонуклеазы, осуществляющие фрагментацию ДНК (кариорексис) (Рис. 7), вслед за чем происходит выпочковывание апоптозных телец (фрагментов, окруженных мембраной) и распад на них клетки без формирования воспалительной реакции (т.е. продукты распада клетки не являются токсичными для макроорганизма) (Рис. 8).

 

Рис. 7. Дефрагментация ДНК  при апоптозе

 

Рис 8. Процесс апоптоза

 

• Взаимодействие комплекса [TCR + CD3] с MHC-I на поверхности клетки-мишени приводит к включению в геноме ЦТЛ механизма транскрипции гена, детерминирующего синтез Fas-лиганда, который затем экспрессируется на поверхности ЦТЛ. На поверхности клетки-мишени находится рецептор для Fas-лиганда – Fas-белок. Специфическое связывание Fas-белка с Fas-лигандом активизирует Fas-белок, который, в свою очередь запускает процесс активации каспаз (Рис.9).

 

Рис. 9. Запуск Т-киллером апоптоза клетки-мишени вследствие экспрессии на нем Fas-лиганда и специфического взаимодействия последнего с Fas-рецептором (Fas-белком) на поверхности клетки-мишени

 

• На организацию сигнала к апоптозу для клетки-мишени цитотоксическому лимфоциту требуется не более 5 минут, после чего он физически переходит к другой клетке-мишени. Т.е. ЦТЛ является серийным киллером (Рис. 10).

 

Рис. 10. Серийный убийца –  цитотоксический лимфоцит (Т-киллер)

 

(на рисунке видно, что  на поверхности клетки-мишени  – например, клетки, инфицированной  вирусом – меняется «репертуар»  рецепторных молекул, что и  делает возможным прикрепление  к ней Т-киллера с последующим запуском описанных выше путей внеклеточной цитотоксичности последнего)