Этиология, патогенез и диагностика герпеса

 

 

 

 

 

 

Семейство Herpesviridae

 

Среди вирусных инфекций герпес занимает одно из ведущих мест в силу повсеместного  распространения вирусов, многообразия проявлений, хронического течения, а  также различных путей передачи вирусов. Герпес входит в число наиболее распространенных и плохо контролируемых инфекций человека.

Название семейства вирусов  герпеса происходит от греческого слова "herpein" - ползти, расползаться. Дело в том, что для герпетических поражений слизистых оболочек и кожи характерны пузырьковые высыпания, которые лопаются с образованием расползающихся эрозий. Именно из очага лабиального герпеса (губной лихорадки) был выделен первый вирус этого семейства - вирус простого герпеса.

Семейство Herpesviridae включает 3 подсемейства, отличающихся по структуре генома, тканевому тропизму, цитопатологии и локализации латентной инфекции.

1. Подсемейство Alphaherpesvirinae – вирусы герпеса (ВПГ-1, ВПГ-2, VZV) характеризуются быстрой репликацией вируса и цитопатическим действием на культуры эпителиальных клеток. Вирусы могут сохраняться в латентной форме, преимущественно в нервных ганглиях.

2. Подсемейство Betaherpesvirinae – вирусы герпеса (ЦМВ, ГВЧ-6, ГВЧ-7). Для этой группы характерен медленный рост (латентная инфекция) в клетках эпителия слюнных желез, в гландах, почках, лимфоцитах. Вирусы оказывают цитомегалическое и лимфопролиферативное действие.

3. Подсемейство Gammaherpesvirinae. Вирусы характеризуются тропностью к лимфоидным клеткам (Т- и В-лимфоцитам), в которых они длительно персистируют и которые могут трансформировать, вызывая лимфомы, саркомы. В эту группу входят вирус Эпштейна-Барр и ГВЧ-8, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV).

 

Морфология

Вирион герпесвируса имеет овальную форму, диаметр 150-200 нм. В центральной  части вириона находится ДНК, окружённая икосаэдрическим капсидом, состоящим из 162 капсомеров. Снаружи вирус окружает оболочка с гликопротеиновыми шипами, сформированными из внутреннего слоя ядерной мембраны клетки. Пространство между капсидом и оболочкой называется тегумент (содержит вирусные белки и ферменты, необходимые для инициации репликации). Геном – двунитевая линейная ДНК. Она состоит: у ВПГ и ЦМВ – из двух фрагментов (короткого S и длинного L), каждый из которых у ВПГ заключен между двумя наборами инвертированных повторов, позволяющих геному рекомбинировать с образованием 4 изомеров; у VZV – также из двух фрагментов, но содержит один набор инвертированных повторов, поэтому формируются две изомерные формы.

Антигены. ВПГ кодирует 11 гликопротеинов, являющихся прикрепительными белками(gB,gC,gD,gH), белками слияния(gB), иммунными белками «уклонения» (gC,gE,gI).

 

Репродукция

После прикрепления к рецепторам клетки оболочка вириона сливается с  клеточной мембраной (1,2). Освободившийся нуклеокапсид (3) доставляет в ядро клетки ДНК вируса. Далее происходит транскрипция части вирусного генома; образовавшиеся  иРНК (4) проникают в цитоплазму где происходит трансляция альфа-белков(I). Затем синтезируются бета-белки(II) – ферменты, участвующие в репликации геномной ДНК вируса. Поздние гамма-белки(III) являются структурными белками, включая капсид и гликопротеины (A,B,C,D,E,F,G,X) вируса. Гликопротеины диффузно прилегают к ядерной оболочке(5). Формирующийся капсид(6) заполняется вирусной ДНК и почкуется через модифицированные мембраны ядерной оболочки(8). Вирионы транспортируются через цитоплазму и выходят из клети путем экзоцитоза(9) или лизиса(10) клетки.

 

 

 

Вирусы простого герпеса

Простой ге́рпес - вирусное заболевание с характерным высыпанием сгруппированных пузырьков на коже и слизистых оболочках. Вызывается вирусами простого герпеса двух серотипов: HSV-1 и HSV-2.

ВПГ относится к семейству  Herpesviridae роду Simplexvirus.

Название герпетического поражения  выбирается топически. Лабиальный герпес (оральный) характеризуется высыпаниями  на губах и области рта. Это наиболее распространённая форма данной вирусной инфекции. Генитальный герпес по частоте встречаемости находится на втором месте. Также существуют и другие формы: герпетический панариций, герпетический сикоз, герпетический эзофагит, глазной герпес (кератит), формы герпетических энцефалитов, менингитов, неонатальный герпес, кроме того, предполагается, что паралич Белла также вызывается этим вирусом.

HSV-1 обычно вызывает инфекции  рта, шеи, лица, глаз и ЦНС,  в то время как для HSV-2 характерны аногенитальные поражения. Некоторые виды вирусов герпеса поражают самые разнообразные места.

 

Культивирование

Для культивирования вируса применяют  куриный эмбрион (на хорионаллантоисной оболочке образуются мелкие плотные  бляшки) и культуру клеток, на которой он вызывает цитопатический эффект в виде появления гигантских многоядерных клеток с внутриядерными включениями. Вирус патогенен для многих животных. При экспериментальном заражении кроликов в роговицу глаза ВПГ вызывает кератит, при введении в мозг — энцефалит. В естественных условиях животные не болеют.

 

Резистентность

В эпидемиологическом плане наиболее интересны следующие сведения о  герпес-вирусах: вирионы чрезвычайно  термолабильны — инактивируются при температуре 50–52°С в течение 30 мин, при температуре 37,5°С — в течение 20 ч, устойчивы при температуре 70°С; хорошо переносят лиофилизацию, длительно сохраняются в тканях в 50-процентном растворе глицерина. На металлических поверхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) герпес-вирусы выживают в течение 2 ч, на пластике и дереве — до 3 ч, во влажных медицинских вате и марле — до их высыхания при комнатной температуре (до 6 ч).

 

Патогенез

Уникальными биологическими свойствами всех герпес-вирусов человека является тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. Персистенция представляет собой способность герпес-вирусов непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться) в инфицированных клетках тропных тканей, что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса.

Латенция герпес-вирусов — это  пожизненное сохранение вирусов  в морфологически и иммунохимически  видоизмененной форме в нервных  клетках регионарных (по отношению  к месту внедрения герпес-вируса) ганглиев чувствительных нервов.

Штаммы герпес-вирусов обладают неодинаковой способностью к персистенции и латенции и чувствительностью  к противогерпетическим препаратам в связи с особенностями их ферментных систем. У каждого герпес-вируса свой темп персистенции и латенции. Среди изучаемых наиболее активны в этом отношении вирусы простого герпеса, наименее — вирус Эпштейна-Барр.

По данным многочисленных исследований, к 18 годам более 90% жителей городов  инфицируются одним или несколькими  штаммами по меньшей мере 7 клинически значимых герпес-вирусов (простого герпеса 1 и 2 типов, варицелла-зостер, цитомегаловирусом, Эпштейна-Барр, герпеса человека 6 и 8 типов). В большинстве случаев первичное и повторное инфицирование происходит воздушно-капельным путем, при прямом контакте или через предметы бихода и гигиены (общие полотенца, носовые платки и т. п.). Доказаны также оральный, генитальный, орогенитальный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции.

 

Герпес-вирусные инфекции широко распространены в мире и имеют тенденцию к неуклонному росту. Особенностью герпес-вирусной инфекции является возможность вовлечения в инфекционный процесс многих органов и систем, чем и обусловлено многообразие вызываемых герпес-вирусами заболеваний, варьирующих от простых кожно-слизистых до угрожающих жизни генерализованных инфекций.

Важное свойство герпес-вирусов  — это способность после первичного инфицирования в детском возрасте пожизненно персистировать в организме  и реактивироваться под влиянием различных экзо- и эндогенных провоцирующих факторов.

 

Первичная и латентная  инфекция, реактивация герпесвирусов

I. ВПГ проникает в организм человека через повреждённые кожные покровы и слизистые оболочки. В первой фазе патогенеза вирус внедряется в клетки эпителия (слизистой полости рта, глотки или половых органов), где происходит его размножение. На слизистых и коже появляются характерные для герпетической инфекции папулы и везикулы.

Инфицирование человека сопровождается клиническими симптомами соответствующего острого инфекционного заболевания в среднем не более чем у 50% людей, в основном у детей: везикула -  типичное проявление простого герпеса с дегенерацией эпителиальных клеток (афтозный стоматит). У остальных пациентов инфекция протекает бессимптомно, что особенно характерно для подростков и взрослых людей. Помимо биологических свойств штамма герпес-вируса, влияние на течение острых и рецидивирующих герпес-вирусных заболеваний оказывают индивидуальные (возрастные, половые, фило- и онкогенетические) особенности иммунного ответа инфицированного человека на многочисленные антигены вируса.

 

II. Во второй фазе патогенеза ВПГ проникает в чувствительные нервные окончания и по центростремительным нервным волокнам в паравертебральные ганглии. После контакта с источником инфекции, вирусные частицы, попавшие на эпителий, движутся с небольшими перерывами через кожные или слизистые оболочки рта или гениталий. Вирус проникает в клетки через рецепторы, такие как nectin-1, HVEM и 3-O сульфатированный гепарансульфат. Внешняя оболочка вируса сливается с клеточной мембраной. Далее вирусный нуклеокапсид оказывается в нейроплазме, где и происходит высвобождение вирусной ДНК. Далее она транспортируется по дендритам нервных окончаний в тело чувствительного нейрона, где встраиваются в его генетический аппарат навсегда. В ядрах нейронов происходит репликация вируса. По эфферентным нервным волокнам вирус вновь достигает кожи и слизистых оболочек, где распространяется с появлением новых высыпаний.

 

III. В третьей фазе патогенеза (2-4 недели после заражения) при нормальном иммунном ответе происходит разрешение первичного заболевания и элиминация ВПГ из тканей и органов. Однако в паравертебральных ганглиях возбудитель в латентном состоянии сохраняется в течение всей жизни человека. При этом вирусная ДНК существует в виде свободных циркулярных эписом. ВПГ-1 обнаруживается в тригеминальных и других ганглиях, а ВПГ-2 – в сакральных ганглиях.

 

IV. В четвертой фазе патогенеза происходит реактивация размножения ВПГ и его перемещение по нервным волокнам к месту первичного вхождения (воротам инфекции) с рецидивом специфического инфекционно-воспалительного процесса и возможной диссеминацией инфекции. По эфферентным путям, представленным периферическими чувствительными нервными окончаниями, активный вирус мигрирует, приводя к диссеминированной кожной инфекции. Распространение вирусов к коже по периферическим чувствительным нервам объясняет факт обширного вовлечения новых поверхностей и высокую частоту новых высыпаний, находящихся на значительном удалении от участков первичной локализации везикул. Это явление характерно как для лиц с первичным генитальным герпесом, так и для больных орально-лабиальным герпесом. У подобных больных вирус можно выделить из нервной ткани, находящейся далеко от нейронов, иннервирующих место внедрения вируса. Внедрение вируса в окружающие ткани обусловливает распространение вируса по слизистым оболочкам.

Факторами реактивации являются ультрафиолетовое облучение, травма кожи или ганглия, а также иммуносупрессия. Интервал между действием этих факторов и проявлением клинических симптомов составляет 2-5 дней.

 

Клинические формы

Инкубационный период продолжается от 2 до 12 дней (чаще 4 дня). Наиболее высокий темп обмена веществ характерен для короткоживущих клеток эпителиоидного типа, поэтому герпес- вирусы особенно хорошо колонизируют клетки эпителия и слизистых оболочек, крови и лимфатических тканей. Полностью сформированные и готовые к последующей активной репродукции «дочерние» инфекционные вирионы появляются внутри инфицированной клетки через 10 ч, а их число становится максимальным примерно через 15 ч. Количество вирионов в определенной степени влияет на темп распространения инфекции и площадь поражения. Первичная инфекция чаще протекает субклинически (первично-латентная форма). У 10-20% больных отмечают различные клинические проявления.

Можно выделить следующие  клинические формы герпетической  инфекции:

-герпетические поражения кожи (локализованные и распространенные);

-герпетические поражения слизистых оболочек полости рта;

-острые респираторные заболевания;

-генитальный герпес;

-герпетические поражения глаз (поверхностные и глубокие);

-энцефалиты и менингоэнцефалиты;

-висцеральные формы герпетической инфекции (гепатит, пневмония, эзофагит и др.);

-герпес новорожденных;

-генерализованный герпес;

-герпес у ВИЧ-инфицированных.

 

Герпетические поражения кожи. Локализованная герпетическая инфекция обычно сопровождает какое-либо другое заболевание (острое респираторное заболевание, пневмония, малярия, менингококковая инфекция и др.). Герпетическая инфекция развивается в разгар основного заболевания или уже в периоде выздоровления. Частота герпеса при острых респираторных заболеваниях колеблется от 1,4% (при парагриппе) до 13% (при микоплазмозе). Общие симптомы отсутствуют или маскируются проявлениями основного заболевания. Герпетическая сыпь локализуется обычно вокруг рта, на губах, на крыльях носа (herpes labialis, herpes nasalis). На месте высыпания больные ощущают жар, жжение, напряжение или зуд кожи. На умеренно инфильтрированной коже появляется группа мелких пузырьков, заполненных прозрачным содержимым. Пузырьки расположены тесно и иногда сливаются в сплошной многокамерный элемент. Содержимое пузырьков вначале прозрачное, затем мутнеет. Пузырьки в дальнейшем вскрываются, образуя мелкие эрозии, или подсыхают и превращаются в корочки. Возможно наслоение вторичной бактериальной инфекции. При рецидивах герпес поражает, как правило, одни и те же участки кожи.

Распространенное герпетическое  поражение кожи может возникнуть в связи с массивной инфекцией, например у борцов при тесном контакте вирус герпеса втирается в  кожу. Описаны вспышки герпетической  инфекции у борцов, которые возникали  при наличии у одного из борцов даже небольших герпетических высыпаний. Эта форма (herpes gladiatorum) характеризуется большой зоной поражения кожи.