Биохимические аспекты болезни Альцгеймера

Биохимические аспекты болезни Альцгеймера

Что же такое болезнь  Альцгеймера на молекулярном уровне? Давайте попробуем ответить на этот вопрос.

*Болезнь Альцгеймера (или сенильная деменция альцгеймеровского типа) является протеинопатией - заболеванием, связанным с накоплением в тканях мозга ненормально свёрнутых белков — бета-амилоида и тау-белка.

В 1991 году была предложена «амилоидная  гипотеза», согласно которой базовой причиной заболевания являются отложения бета-амилоида.* Бета-амилоид это фрагмент трансмембранного белка APP(или Предшественника бета-амилоида (англ. Amyloid precursor protein, APP)).  Этот белок играет важную роль в росте нейрона, его выживании и восстановлении после повреждений. *При болезни Альцгеймера по неизвестным пока причинам APP подвергается протеолизу — разделяется на пептиды длиной в 39-43 аминокислоты под воздействием ферментов, например, бета-секретазой, ферментом, который еще участвует в формировании миелиновых оболочек периферийных нервов.* Бета-амилоидные нити, образованные одним из пептидов, слипаются в межклеточном пространстве в плотные образования, известные как сенильные бляшки. Хотя их размеры очень малы, они повреждают отростки нервных клеток, аксоны и дендриты, по которым передаются нервные импульсы. Возможно, именно этим объясняется тот печальный факт, что болезнь Альцгеймера повреждает синаптические связи между нейронами. Ген, кодирующий белок АРР, находится в 21 хромосоме. Интересным фактом в поддержку амилоидной гипотезы является то, что практически у всех доживших до 40 лет людей, страдающих синдромом Дауна (дополнительная копия 21 хромосомы либо ее участка), обнаруживается Альцгеймер-подобная патология.

*Тау-гипотезу связывают с ненормальной агрегацией тау-белка (англ. Microtubule-associated protein tau, MAPT). Каждый нейрон содержит цитоскелет, отчасти составленный из микротрубочек, которые направляют питательные вещества и другие молекулы из центра на периферию клетки, к окончанию аксона, и обратно. Тау-белок, наряду с несколькими другими белками, ассоциирован с микротрубочками, в частности, после фосфорилирования он их стабилизирует. При болезни Альцгеймера тау-белок подвергается избыточному фосфорилированию, из-за чего нити белка начинают связываться друг с другом, слипаться в нейрофибриллярные клубки и разрушать транспортную систему нейрона.

Также известно о роли APOE4 в болезни Альцгеймера.

Аполипопротеин E (АпоЕ, англ. apolipoprotein E, APOE) — это белок плазмы крови, входит в состав хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности. Один из важнейших апобелков, участвующий независимо в обмене липидов в крови с одной стороны и в обмене холестерина в мозге с другой. Обладает сильным анти-атеросклеротическим действием. Существует три основные изоформы белка — апоЕ2, апоЕ3 и апоЕ4. Изоформа апоЕ4 является важнейшим генетическим фактором риска болезни Альцгеймера. Белок апоЕ человека состоит из 299 аминокислот, молекулярная масса — 34 кДа. Состоит из двух доменов: один связывается с липидом, а второй определяет связывание с апоЕ-рецепторами и клеточным гликокаликсом. Синтезируется в основном в печени и мозге, причём эти два пула апоЕ совершенно не зависимы друг от друга, так как апоЕ не способен преодолеть барьер между кровью и церебро-спинальной жидкостью. В крови апоЕ определяет поглощение остатков хиломикронов и остатков ЛПОНП печенью. В мозге апоЕ синтезируется астроцитами и микроглией, а рецепторы к нему экспрессируются нейронами. Таким образом апоЕ осуществляет доставку холестерина к месту миелинизации. Аллель AПОE-ε4 значительно повышает риск развития болезни Альцгеймера. От 40 до 65 % больных имеют по крайней мере одну копию апоЕ4, тогда как только 25 % всей популяции имеют этот аллель. В ходе крупного генетического исследования было обнаружено, что у носителей аллели AПОE-ε4 на риск заболевания влияют некоторые вариации гена GAB2

GRB2-associated binding protein 2 или GAB2 - адаптерный белок, основной активатор фосфатидил-инозитол-3-киназы. У носителей аллели ApoE4 некоторые вариации гена GAB2 влияют на риск заболевания. Один из обнаруженных однонуклеотидных полиморфизмов гена GAB2, rs2373115, показал увеличение риска заболевания у носителей ApoE4 в 4 раза.

Одной из предложенных форм лечения болезни Альцгеймера  была вакцинация антителами против Aβ. Этот метод, показавший свою эффективность в ходе опытов с лабораторными животными на клиническом этапе исследования стал причиной тяжелых форм воспаления мозга у значительного числа пациентов, принявших участие в испытании, усугубление симптомов БА, и даже несколько смертельных исходов [6, 7].

Переходя к выводам, отметим что несмотря на огромную и напряженную работу ученых в этой области, точный механизм нарушений биохимических процессов по-прежнему остается загадкой. Исследования последних лет несколько прояснили картину возникновения амилоидных бляшек, однако до конца взаимосвязь между нейродегенеративными изменениями Аβ и гиперфосфориливанным tau так и не установлена. Сторонники гипотез, альтернативных амилоидной, имеют достаточное количество серьезных оппонентов в научных кругах. При этом положения самой амилоидной гипотезы при появлении новых экспериментальных данных регулярно подвергаются изменениям.

Таким образом, говорить о создании единой стройной теории патогенетических механизмов возникновения болезни Альцгеймера на данный момент рано, как рано говорить и о создании лекарства против нее.  

Руководитель  проекта OPAL в России к.м.н. Оксана Макеева  сообщила о том, что с апреля 2011 года зарегистрированные в базе данных НИИ медицинской генетики пожилые люди, высказавшие интерес к данному исследованию, проходят нейропсихологическое тестирование, по результатам которого будут определены возрастные нормы выполнения некоторых тестов на память в российской популяции. Активную фазу клинического исследования с лекарством планируется начать через год. С помощью специального генетического теста, разработанного компанией «Зинфандель Фармасьютикалс», участники исследования будут распределены по степени риска развития болезни Альцгеймера в ближайшие несколько лет. Люди с высокой вероятностью заболевания будут получать лекарство, предложенное фармацевтической компанией «Такеда», которое, как считается, может предотвращать заболевание или отодвигать момент его проявления. Люди с низким риском заболевания получат вместо лекарства плацебо. При этом о статусе риска участников исследования информировать не могут, по крайней мере до тех пор, пока не будет показано, что лекарство действует. Если заболевание у кого-то зафиксируют, человека будут тщательно обследовать и лечить. Исследование планируется длительное, предположительно оно займет около пяти лет. На протяжении всего хода клинического проекта его участники будут под наблюдением медицинских специалистов. 
 
Участниками международного проекта со стороны России выступает томский НИИ медицинской генетики СО РАМН, также исследование будет проходить в США, Австралии, Швейцарии, Великобритании и Израиле, несколько позднее и в других странах.