Антитела: иммуноглобулины

Исключительная физиологическая  значимость полицентровой организации  антигенсвязывающего центра антител  определяется, по-видимому, следующими причинами. Во-первых, взаимодействие больших антигенных детерминант  одновременно с несколькими подцентрами  резко повышает прочность связывания. Так, энергия связывания KiOH с IgG почти на 12,5 кДж/моль превышает - энергию связывания менадиона, что обусловлено наличием в молекуле KiOH дополнительного фитильного остатка. Во-вторых, если бы молекула антитела обладала бы только одной антигенной специфичностью, то благодаря чрезвычайно большому числу разнообразных антигенных детерминант лимфоидных клеток оказалось бы недостаточно для выработки антител, направленных исключительно против данного антигена. Поэтому благодаря специфичности резко сокращается объем генетического материала, кодирующего вариабельные части L- и Н-цепей иммуноглобулинов. В-третьих, синтез антитела, связывающего несколько неродственных антигенов, может индуцироваться любым из них, благодаря чему лишь одна антигенная детерминанта обеспечивает сохранение комплементарности к целому ряду неродственных антигенов. Такая «память» антитела повышает готовность организма к иммунному ответу сразу на большое число различных антигенов.

 

2. Классификация по тяжелым цепям

 

Различают пять классов (изотипов) иммуноглобулинов, различающихся:

• величиной
• зарядом
• последовательностью аминокислот
• содержанием углеводов

Класс IgG классифицируют на четыре подкласса (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), класс IgA — на два подкласса (IgA1, IgA2). Все классы и подклассы составляют девять изотипов, которые присутствуют в норме у всех индивидов. Каждый изотип определяется последовательностью аминокислот константной области тяжелой цепи.

 

3. Функции антител

 

Иммуноглобулины всех изотипов бифункциональны. Это означает, что иммуноглобулин любого типа

• распознает и связывает антиген, а затем
• усиливает киллинг и/или удаление иммунных комплексов, сформированных в результате активации эффекторных механизмов.

Одна область молекулы антител (Fab) определяет ее антигенную специфичность, а другая (Fc) осуществляет эффекторные функции: связывание с рецепторами, которые экспрессированы на клетках организма (например, фагоцитах); связывание с первым компонентом (C1q) системы комплемента для инициации классического пути каскада комплемента.

• IgG является основным иммуноглобулином сыворотки здорового человека (составляет 70-75 % всей фракции иммуноглобулинов), наиболее активен во вторичном иммунном ответе и антитоксическом иммунитете. Благодаря малым размерам (коэффициент седиментации 7S, молекулярная масса 146 кДа) является единственной фракцией иммуноглобулинов, способной к транспорту через плацентарный барьер и тем самым обеспечивающей иммунитет плода и новорожденного. В составе IgG 2-3 % углеводов; два антигенсвязывающих F_ab-фрагмента и один F_C-фрагмент. F_ab-фрагмент (50-52 кДа) состоит из целой L-цепи и N-концевой половины H-цепи, соединённых между собой дисульфидной связью, тогда как F_C-фрагмент (48 кДа) образован C-концевыми половинами H-цепей. Всего в молекуле IgG 12 доменов (участки, сформированные из β-структуры и α-спиралей полипептидных цепей Ig в виде неупорядоченных образований, связанных между собой дисульфидными мостиками аминокислотных остатков внутри каждой цепи): по 4 на тяжёлых и по 2 на лёгких цепях.
• IgM представляют собой пентамер основной четырехцепочечной единицы, содержащей две μ-цепи. При этом каждый пентамер содержит одну копию полипептида с J-цепью (20 кДа), который синтезируется антителообразующей клеткой и ковалентно связывается между двумя соседними F_C-фрагментами иммуноглобулина. Появляются при первичном иммунном ответе B-лимфоцитами на неизвестный антиген, составляют до 10 % фракции иммуноглобулинов. Являются наиболее крупными иммуноглобулинами (970 кДа). Содержат 10-12 % углеводов. Образование IgM происходит ещё в пре-B-лимфоцитах, в которых первично синтезируются из μ-цепи; синтез лёгких цепей в пре-B-клетках обеспечивает их связывание с μ-цепями, в результате образуются функционально активные IgM, которые встраиваются в поверхностные структуры плазматической мембраны, выполняя роль антиген распознающего рецептора; с этого момента клетки пре-B-лимфоцитов становятся зрелыми и способны участвовать в иммунном ответе.
• IgA сывороточный IgA составляет 15-20 % всей фракции иммуноглобулинов, при этом 80 % молекул IgA представлено в мономерной форме у человека. Секреторный IgA представлен в димерной форме в комплексе секреторным компонентом, содержится в серозно-слизистых секретах (например в слюне, слезах, молозиве, молоке, отделяемом слизистой оболочки мочеполовой и респираторной системы). Содержит 10-12 % углеводов, молекулярная масса 500 кДа.
• IgD составляет менее одного процента фракции иммуноглобулинов плазмы, содержится в основном на мембране некоторых В-лимфоцитов. Функции до конца не выяснены, предположительно является антигенным рецептором с высоким содержанием связанных с белком углеводов для В-лимфоцитов, еще не представлявшихся антигену. Молекулярная масса 175 кДа.
• IgE в свободном виде в плазме почти отсутствует. Способен осуществлять защитную функцию в организме от действия паразитарных инфекций, обуславливает многие аллергические реакции. Механизм действия IgE проявляется через связывание с высоким сродством (10⁻¹⁰М) с поверхностными структурами базофилов и тучных клеток, с последующим присоединением к ним антигена, вызывая дегрануляцию и выброс в кровь высоко активных аминов (гистамина и серотонина — медиаторов воспаления). 200 кДа.

 

 

4. Классификация по антигенам

• антиинфекционные или антипаразитарные антитела, вызывающие непосредственную гибель или нарушение жизнедеятельности возбудителя инфекции либо паразита
• антитоксические антитела, не вызывающие гибели самого возбудителя или паразита, но обезвреживающие вырабатываемые им токсины.
• так называемые «антитела-свидетели заболевания», наличие которых в организме сигнализирует о знакомстве иммунной системы с данным возбудителем в прошлом или о текущем инфицировании этим возбудителем, но которые не играют существенной роли в борьбе организма с возбудителем (не обезвреживают ни самого возбудителя, ни его токсины, а связываются со второстепенными белками возбудителя).
• аутоагрессивные антитела, или аутологичные антитела, аутоантитела — антитела, вызывающие разрушение или повреждение нормальных, здоровых тканей самого организма хозяина и запускающие механизм развития аутоиммунных заболеваний.
• аллореактивные антитела, или гомологичные антитела, аллоантитела — антитела против антигенов тканей или клеток других организмов того же биологического вида. Аллоантитела играют важную роль в процессах отторжения аллотрансплантантов, например, при пересадке почки, печени, костного мозга, и в реакциях на переливание несовместимой крови.
• гетерологичные антитела, или изоантитела — антитела против антигенов тканей или клеток организмов других биологических видов. Изоантитела являются причиной невозможности осуществления ксенотрансплантации даже между эволюционно близкими видами (например, невозможна пересадка печени шимпанзе человеку) или видами, имеющими близкие иммунологические и антигенные характеристики (невозможна пересадка органов свиньи человеку).
• антиидиотипические антитела — антитела против антител, вырабатываемых самим же организмом. Причём это антитела не «вообще» против молекулы данного антитела, а именно против рабочего, «распознающего» участка антитела, так называемого идиотипа. Антиидиотипические антитела играют важную роль в связывании и обезвреживании избытка антител, в иммунной регуляции выработки антител. Кроме того, антиидиотипическое «антитело против антитела» зеркально повторяет пространственную конфигурацию исходного антигена, против которого было выработано исходное антитело. И тем самым антиидиотипическое антитело служит для организма фактором иммунологической памяти, аналогом исходного антигена, который остаётся в организме и после уничтожения исходных антигенов. В свою очередь, против антиидиотипических антител могут вырабатываться анти-антиидиотипические антитела и т. д.

5. Специфичность анител

 

Клонально-селекционная теория имеет в виду то, что каждый лимфоцит синтезирует антитела только одной определенной специфичности. И эти антитела располагаются на поверхности этого лимфоцита в качестве рецепторов.

Как показывают опыты, все поверхностные  иммуноглобулины клетки имеют одинаковый идиотип: когда растворимый антиген, похожий на полимеризованный флагеллин, связывается со специфической клеткой, то все иммуноглобулины клеточной поверхности связываются с данным антигеном и они имеют одинаковую специфичность то есть одинаковый идиотип.

Антиген связывается с рецепторами, затем избирательно активирует клетку с образованием большого количества антител. И так как клетка синтезирует антитела только одной специфичности, то эта специфичность должна совпадать со специфичностью начального поверхностного рецептора.

Специфичность взаимодействия антител  с антигенами не абсолютна, они могут в разной степени перекрестно реагировать с другими антигенами. Антисыворотка, полученная к одному антигену, может реагировать с родственным антигеном, несущим одну или несколько одинаковых или похожих детерминант. Поэтому каждое антитело может реагировать не только с антигеном, который вызвал его образование, но и с другими, иногда совершенно неродственными молекулами. Специфичность антител определяется аминокислотной последовательностью их вариабельных областей.

 

6. Вариабельность антител

 

Антитела являются чрезвычайно  вариабельными (в организме одного человека может существовать до 10⁸ вариантов антител). Все разнообразие антител проистекает из вариабельности как тяжёлых цепей, так и лёгких цепей. У антител, вырабатываемых тем или иным организмом в ответ на те или иные антигены, выделяют:

• Изотипическая вариабельность — проявляется в наличии классов антител (изотипов), различающихся по строению тяжёлых цепей и олигомерностью, вырабатываемых всеми организмами данного вида;
• Аллотипическая вариабельность — проявляется на индивидуальном уровне в пределах данного вида в виде вариабельности аллелей иммуноглобулинов — является генетически детерминированным отличием данного организма от другого;
• Идиотипическая вариабельность — проявляется в различии аминокислотного состава антиген-связывающего участка. Это касается вариабельных и гипервариабельных доменов тяжёлой и лёгкой цепей, непосредственно контактирующих с антигеном.

 

7. Контроль пролиферации

 

Наиболее эффективный контролирующий механизм заключается в том, что продукт реакции одновременно служит ее ингибитором. Этот тип отрицательной обратной связи имеет место при образовании антител. Действие антител нельзя объяснить просто нейтрализацией антигена, потому что целые молекулы IgG подавляют синтез антител намного эффективнее, чем F(ab')2 -фрагменты. Предполагают, что блокада продуктивной фазы T-зависимого B-клеточного ответа возникает в результате образования перекрестных связей между антигеном, IgG и Fc — рецепторами на поверхности B-клеток. Инъекция IgM, усиливает иммунный ответ. Так как антитела именно этого изотипа появляются первыми после введения антигена, то на ранней стадии иммунного ответа им приписывается усиливающая роль.

 

 

 

Список литературы

 

1. Иммунология в 3 томах / Под. ред. У. Пола.- М.:Мир, 1988
2. http://5ballov.qip.ru/referats/preview/106285/?referat-struktura-immunoglobulinov
3. В. Г. Галактионов. Иммунология- М.: Изд. МГУ, 1998