Макролиды

Макролиды — группа лекарственных средств, большей частью антибиотиков, основой химической структуры которых является макроциклическое 14- или 16-членное лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько углеводных остатков. Макролиды относятся к классу поликетидов, соединениям естественного происхождения.

Также к макролидам относят:

• азалиды, представляющие собой 15-членную макроциклическую структуру, получаемую путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода;

• кетолиды — 14-членные макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа.

Кроме этого, в группу макролидов номинально входит относящийся к иммунодепрессантам препарат такролимус, химическую структуру которого составляет 23-членное лактонное кольцо.

Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Макролидные антибиотики являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов и хорошо переносятся пациентами.

 

Механизм действия  Антибиотиков - макролидов и азалидов

 

 

 

Нарушение синтеза белка  на рибосомах микробной клетки обусловливает  антимикробный эффект. Как правило, антибиотики макролиды имеют бактериостатическое действие, в высокой же концентрации они действуют бактерицидно на различные патогенные микроорганизмы. Также препараты этой группы обладают умеренной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью.

Основным клиническим  значением таких препаратов является их активность в отношении внутриклеточных  возбудителей:

• хламидий,

• микоплазмы,

• легионеллы,

• кампилобактеров,

а также - грамположительных  кокков.

 

Классификация  Антибиотиков - макролидов и азалидов

 

 

 

По числу атомов углерода в кольце макролиды делятся на:

• четырнадцати-членные - природные: эритромицин; полусинтетические: кларитромицин,  рокситромицин;

•  15-членные – полусинтетический: азитромицин;

•  16-членные - природные: мидекамицин, джозамицин, спирамицин; полусинтетический: мидекамицина ацетат.

 

Показания  Антибиотиков - макролидов и азалидов

 

 

 

- Стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит, острый средний отит у детей (азитромицин).

- Обострение хронического  бронхита, внебольничная пневмония  (включая атипичную).

- Коклюш.

- Дифтерия.

- Инфекции кожи и мягких  тканей.

- ИППП: хламидиоз, сифилис (кроме нейросифилиса), мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема.

- Инфекции полости рта:  периодонтит, периостит.

- Тяжелая угревая сыпь.

- Кампилобактерный гастроэнтерит.

- Эрадикация H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

- Токсоплазмоз.

- Криптоспоридиоз.

- Профилактика и лечение  микобактериоза, вызванного M.avium у больных СПИДом.

- Профилактическое применение:

• профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными;санация носителей менингококка;
• круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин;
• профилактика эндокардита в стоматологии;
• деконтаминация кишечника перед операцией на толстой кишке.

 

Противопоказания  Антибиотиков - макролидов и азалидов

 

 

 

Аллергическая реакция на макролиды.

Беременность (кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин).

Кормление грудью (джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин).

 

Побочные эффекты  Антибиотиков - макролидов и азалидов

 

 

 

Макролиды являются одной из самых безопасных групп антибиотиков. Нежелательные реакциив целом встречаются редко.

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Печень: транзиторное повышение  активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые могут проявляться желтухой, лихорадкой, общим недомоганием, слабостью, болью в животе, тошнотой, рвотой.

ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха.

Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (редко).

Местные реакции: флебит и  тромбофлебит при в/в введении, вызванные  местнораздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде и струйно, они вводятся только путем медленной инфузии).

Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) отмечаются очень  редко.

 

Особенности применения  Антибиотиков - макролидов и азалидов

 

 

 

Большинство макролидов следует принимать внутрь за 1 ч до или через 2 ч после еды и лишь кларитромицин, спирамицин и джозамицин можно принимать независимо от приема пищи.

Эритромицин при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды.

Жидкие лекарственные  формы для приема внутрь готовить и принимать в соответствии с  прилагаемой инструкцией.

Строго соблюдать режим  и схему лечения в течение  всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило  время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых  инфекциях.

Не использовать препараты  с истекшим сроком годности.

Проконсультироваться с  врачом, если улучшение не наступает  в течение нескольких дней или  появляются новые симптомы.

Не принимать макролиды совместно с антацидами.

Во время лечения эритромицином не употреблять алкоголь.

Классификация макролидов

Макролидные антибиотики делятся на несколько групп в зависимости от способов получения и химической структурной основы.

	14-членные	15-членные (азалиды)	16-членные
природные	эритромицин  олеандомицин		мидекамицин  спирамицин  лейкомицин  джозамицин
пролекарства	эфиры эритромицина:  пропионил, этилсукцинат    соли эритромицина:  стеарат, аскорбинат, фосфат, сукцинат    соли эфиров эритромицина:  эстолат, пропионил меркаптосукцинат, ацистрат, ацетилцистеинат    соли олеандомицина:  гидрохлорид, фосфат    эфиры олеандомицина:  тролеандомицин		соли мидекамицина:  ацетат (миокамицин)
полусинтетические	рокситромицин  кларитромицин  диритромицин  флуритромицин    кетолиды:  телитромицин	азитромицин	рокитамицин

Показания к применению

Показаниями для  применения макролидов являются:

• Внебольничная пневмония .
• Обострение хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких.
• Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (Helicobacter pylori-ассоциированные) - язва , гастрит .
• Инфекции, передающиеся половым путем.
• Инфекции органов малого таза.
• Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные стафилококками или стрептококками.
• Токсоплазмоз беременных и новорожденных.
• Атипичные микобактериозы у ВИЧ–инфицированных.
• Офтальмологические инфекции, трахома.
• Острый стрептококковый тонзиллофарингит.
• Острый средний отит (не связанный с H.influenzae–инфекцией).
• Острый синусит.
• Коклюш .
• Дифтерия .
• Периодонтальные инфекции.
• Лепра.
• Муковисцидоз .
• Шигеллез , кампилобактериоз (диарея путешественников).
• Преодоление резистентности опухолевых клеток к антиметаболитам.

 

Показания к применению макролидов определяются спектром активности, фармакокинетическими особенностями, переносимостью и, в определенных случаях, противовоспалительным действием.

Внутриклеточное накопление позволяет использовать их при инфекциях, вызванных возбудителями, проходящими  цикл развития в цитоплазме бактериальной  клетки.

За счет создания высоких концентраций в очаге  воспаления макролиды являются средством выбора при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, H. pylori-ассоциированной патологии (хронический гастрит – пангастрит или антральный, язвенная болезнь).

В настоящее время  непредсказуемая биодоступность оральной формы эритромицина и плохая переносимость ограничивают его применение случаями лечения урогенитальных инфекций, вызванных C.trachomatis, у беременных и кормящих женщин, конъюнктивита у новорожденных, а также дифтерии, коклюша, листериоза и эритразмы. В случае непереносимости пенициллинов возможно применение эритромицина при лечении гонореи и сифилиса. Внутривенное введение эритромицина оправдано при лечении легионеллеза, а в комбинации с β-лактамами применяется в качестве эмпирической терапии тяжелой внебольничной пневмонии. Кларитромицин , азитромицин рассматриваются в качестве препаратов выбора в лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

Макролиды являются препаратами резерва при лечении неосложненных кокковых инфекций кожи и мягких тканей, острых синуситов, острого среднего отита (кроме отитов, вызванных H.influenzae) и стрептококкового тонзиллофарингита, эффективность лечения которого сравнима с эффективностью амоксициллина. Однако рост устойчивости возбудителей, в том числе S.aureus и S.pyogenes, вызванный увеличением применения макролидов, требует ограничения их назначения исключительно случаями непереносимости пенициллинов.

Кларитромицин является средством выбора при терапии H.pilory-ассоциированной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль других макролидов, демонстрирующих в высоких дозах сравнимую бактериологическую эффективность, требует уточнения.

В последнее время  кларитромицин используется и как ключевое средство в системе комбинированной терапии Mycobacterium avium complex (MAC)-диссеминированных инфекций у ВИЧ-инфицированных.

Макролиды наряду с фторхинолонами нашли широкое применение при лечении заболеваний органов малого таза и урогенитального тракта, вызванных C.trachomatis, N.gonorrhoeae, M.hominis и Ureaplasma urealyticum.

Особенности фармакокинетики и профиль безопасности спирамицина определяют и особые показания к его применению. Препарат может использоваться при периодонтальных инфекциях и гингивитах, является средством выбора при лечении токсоплазмоза (T.gondii) беременных и новорожденных.

Макролиды могут применяться с целью профилактики инфекций:

• Эритромицин с профилактической целью применяется в следующих клинических ситуациях:
• Селективная деконтаминация кишечника перед колоректальными операциями (кишечнорастворимые формы).
• Санация носителей Corynebacterium diphtheriae.
• Рокситромицин:
• Профилактика бактериального эндокардита в группах риска при непереносимости пенициллинов.
• Азитромицин с профилактической целью применяется в следующих случаях:
• Для предотвращения вспышек внебольничной пневмонии в организованных коллективах (военнослужащие).
• Для профилактики малярии, вызванной Plasmodium falciparum и P.vivax в эндемических очагах.
• С целью санации носителей N.meningitidis.
• Кларитромицин, рокситромицин, азитромицин эффективны при длительной профилактике MAC-инфекций у больных СПИДом с выраженным снижением уровня CD4+лимфоцитов, а также для профилактики церебрального токсоплазмоза.
• Спирамицин. Показаниями для применения спирамицина являются:
• Риск инфицирования плода T.gondii.
• Профилактика у лиц, контактирующих с больным менингококковым менингитом (при непереносимости пенициллинов).
• Применение макролидов (азитромицин, эритромицин, кларитромицин) практикуется в соответствии с рекомендациями Центра по контролю и профилактике заболеваний (США, 2005) для профилактики коклюша у контактных лиц, особенно женщин III триместра беременности и детей <12 мес.
• До недавнего времени эта группа антибиотиков была представлена природными антибиотиками эритромицином и олеандомицином, позже — спирами-цином (см. табл. 12.1). В последние годы появились более эффективные полусинтетические антибиотики-макролиды: рокситримицин, кларитромицин, азит-ромицин. Последний выделен в отдельную группу азалидов. Новые антибиотики-макролиды характеризуются широким спектром антибактериальной активности и улучшенными фармакокинетическими характеристиками. Они хорошо всасываются в кровь, где их концентрация сохраняется постоянной длительное время. Это позволяет сократить число введений ЛС до 1 — 2 раз в сут, уменьшить длительность лечения и частоту побочных явлений.
• Основой химический структуры всех макролидов является лактонное кольцо, разное по величине у различных антибиотиков. К лактонным кольцам присоединены заместители, влияющие на свойства соединения.
• Эритромицин
• Первый антибиотик-макролид, вошедший в медицинскую практику, эритромицин содержит 14-членное лактонное кольцо (13 углеродных атомов и один атом кислорода) (см. табл. 12.1). Обратимо связывается с рибосомами, блокируя синтез белков чувствительных микробных клеток вследствие нарушения образования пептидных связей между молекулами аминокислот. Останавливает рост и развитие (бактериостатический эффект) большинства грамположительных, некоторых грамотрицательных бактерий и некоторых микроорганизмов. Устойчивость к эритромицину развивается быстро, наблюдается перекрестная устойчивость к другим антибиотикам-макролидам. Синергический эффект наблюдается при комбинировании эритромицина со стрептомицином, тетрациклинами, сульфаниламидами.
• Получение. Антибиотик продуцируется Streptomyces erythreus или другими родственными микроорганизмами.
• Определение подлинности. Для определения подлинности снимают ИК-спектр раствора, содержащего 50 мг эритромицина в 1 мл хлороформа (USP). Спектр сравнивают со спектром стандартного образца сравнения. Перед приготовлением раствора ЛС предварительно высушивают под вакуумом (5 мм рт. ст.) при 60 "С в течение 3 ч.
• Испытания на чистоту. Показатели качества частично представлены в табл. 12.1. Содержание тиоцианатов SCN" не должно превышать 0,3 %. Определение проводят для раствора, используемого в методе поляриметрии (см. табл. 12.1), растворяя 20 мг ЛС в 1 мл абсолютного спирта. В качестве стандартного раствора используют раствор KSCN в метаноле с добавлением метанольного раствора FeCl3. Раствором сравнения при спектрофотометрическом определении является раствор железа(Ш) хлорида в метаноле. Максимальная абсорбция наблюдается при X = 492 нм.
• Эритромицин должен содержать не более 3 % енольного эфира эритромицина, не более 12 % эритромицина В, не более 5 % эритромицина С. Сумма эритромицина А, В и С в расчете на безводное вещество должна составлять не менее 85,0 % и не более 100,5 %.
• Количественное определение. Содержание эритромицина и всех родственных веществ в препарате осуществляют методом жидкостной хроматографии относительно стандартных образцов сравнения.
• Азитромицин
• По сравнению с эритромицином более эффективен по отношению к грамотрицательным микроорганизмам, медленнее выделяется из организма и действует более длительно; лучше переносится.
• Определение подлинности. Подлинность определяют методом инфракрасной спектрометрии или хроматографически в сравнении со стандартными образцами.
• Испытания на чистоту. Содержание воды определяют по методу Фишера (см. главу 4.2). Допустимое содержание воды — от 4,0 до 5,0 %.
• Допустимое содержание тяжелых металлов — не более 2,5 • 10~³%.
• Количественное определение. В 1 мг ЛС содержится не менее 945 и не более 1030 мкг азитромицина в пересчете на безводную форму. Количественное определение проводят методом хроматографии.