Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Бензотиофены и бензофураны  строятся из орто-замещенных бензолов по типу альдольной конденсации или конденсации Кляйзена:

 

 

2.9.2. Специфические  методы синтеза

а) Синтез бензофуранов из производных кумарина (образование  связи С-О)

Синтез бензофуранов из кумарина предполагает следующую последовательность стадий: 1) присоединение брома по двойной  связи; 2) раскрытие лактонного цикла щелочью; 3) рециклизация с образованием связи С-О. 

 

 

 

б) Промышленный метод  получения бензотиофена - каталитическая термическая циклизация стирола в присутствии H₂S

Термическая циклизация стирола в  присутствии сероводорода в бензотиофены идет при использовании в качестве катализатора сульфида железа и оксида алюминия. 

 

 

 

2.10. Изоиндолы

(Бабичев Ф.С., Ковтуненко В.А. "Химия  изоиндола")

2.10.1. Построение пиррольного  кольца

При построении пиррольного цикла изоиндолов возможно образование следующих связей:

C-N	C (1) - C (1a)	C (1) - C (1a) + C (3) - C (3a)

 

 

2.10.1.1. Образование связи С-N

а) Синтез изоиндолов из о-ароилбензиламинов

1-Арилизоиндолы образуются с хорошими выходами из бензофенонов через бензиламины, защищенные фталоильной защитой. Такие соединения образуются при амидометилировании бензофенонов. Сами бензиламины в свободном виде не выделяют, они образуются in situ в процессе реакции.

Снятие фталоильной защиты как  и обычно осуществляется поэтапно действием  гидразина, а затем разбавленной водной щелочью. Дальнейшая циклизация идет самопроизвольно.

б) Синтез из о-хлорметилбензонитрила

При действии первичных аминов на о-хлорметилбензонитрил при нагревании образуется 1-иминоизоиндолы, находящиеся в таутомерном равновесии с аминоформой ( с преобладанием аминной формы ).

Процесс можно представить себе как нуклеофильное замещение  бензильного атома хлора аминогруппой с последующей атакой вторичным  амином нитрильной группы.

в) Восстановительная конденсация о-фталодинитрилов

Восстановительная конденсация о-фталодинитрилов 2-кратным избытком алюмогидрида лития также приводит к образованию 1-аминоизоиндолов.

Предполагаемый механизм включает атаку иминогруппы интермедиата А соседний

цианогруппой с образованием амидинаниона В, который подобно шиффовым основаниям легко восстанавливается в конечный 1-аминоизоиндол.

К аналогичному результату приводит восстановление о-цианобензилазида водородом над Ni-Ренея.

2.10.1.2. Образование связи С₍₁₎ - С_(1а) или С₍₃₎ - С_(3а)

а) Внутримолекулярная ариновая циклизация замещенных о-галогенбензиламинов

Для осуществления этой циклизации нужна потенциальная дегидробензольная  структура, например, атом галогена в  бензольном кольце, а в боковой  цепи - нуклеофил.

R = CN, C(O)OEt, C(O)Ph

Заместитель R в силу своего электроноакцепторного  характера создает достаточную  СН-кислотность соседней метиленовой  группы, чтобы под влиянием сильного основания мог образоваться С-нуклеофил в боковой цепи. Т.е., амид калия одновременно создает дегидробензол и С-нуклеофил. Однако реакция идет с очень низким выходом и представляет лишь чисто теоретический интерес.

б) Изомеризация (1,4)бензодиазепинонов

 

 

Рециклизация  бензодиазепинов под действием  гидрида натрия можно представить  себе двумя путями:

Путь a : отрыв гидридом натрия протона из -положения по отношению к карбонильной группе, внутримолекулярная ипсо-атака анионом бензольного кольца с образованием трициклическоко лактамного интермедиата А, раскрытие которого приводит к натриевым солям 1-карбомоил-3-арилизоиндолов. При гидролизе последних образуются изоиндолы

Путь b: внутримолекулярная атака атомом азота карбамидной группы с образованием трициклического азиридинового интермедиата В, раскрытием трехчленного цикла и образованием новой связи С_(1а) - С₍₁₎.

Аргументом  в пользу пути а служит фиксация аниона А добавлением в реакционгную смесь иодистого метила с образованием 3-метилбензодиазепинона.

2.10.1.3. Образование связей С₍₁₎ - С _(1а) + С ₍₃₎ - С_(3а)

Термолиз 7-азабициклонорборнадиена, получаемого по реакции Дильса-Альдера диеновой системы пиррола с дегидробензолом

Оказалось, что отрыв этилена  происходит легче, чем ацетилена, поэтому  норборнадиены предварительно гидрируют, а затем подвергают термолизу.

2.10.2. Построение  бензольного кольца

Конденсация 1,4-дикетонов с пирролами  или аминами

Конденсация g -дикетонов с пирролами  приводит к формированию бензольного  кольца:

 

 

Известно, что 1,4-дикетоны с аминами  образуют пирролы (синтез Пааля-Кнорра). Поэтому реакция может быть модифицирована. При взаимодействии 2 моль дикетона с амином пирролы образуются in situ:

 

 

В случае NH-пирролов при конденсации  с ацетилацетоном возможно два направления  процесса - образование изоиндолов и индолизинов: 

 

2.11. Индолизины

Варианты образования связей

С(1) - С(2)	С(2) - С(3)	С(3) - N

С (1) - С (1а)	С (1) - С (1а) +   С (2) - С (3)

 

 

2.11.1. Образование  связи С₍₁₎ - С₍₂₎

Реакция Чичибабина - получение индолизинов  внутримолекулярной циклизацией солей  
N-

-оксоалкилпиридиния

Процесс заключается в первоначальной кватернизации 2-алкилпиридинов -галогенкетонами с последующей обработкой основаниями: 

 

При использовании бромкетонов  выходы индолизинов достигают 90%. Для  получения диарилиндолизинов используют 2-бензилпиридин и  -галогенаралкилкетоны 

 

 

 

Полагают, что образование индолизинов  проходит через стадию конденсации 1,3-илидов, получающихся при обработке солей пиридиния основаниями: 

 

 

 

 

 

Образование илида облегчается, если заместитель R обладает акцепторными свойствами. Циклизация илида протекает внутримолекулярно по схеме альдольной конденсации с отщеплением воды от образоввшегося бетаина. Необратимое депротонирование 3Н-индолизиний катиона приводит к образованию замещенных индолизинов. (Austr.J.Chem.-1972.-Vol.25.-P.1003).

Циклизация солей 1-(

-оксоалкил)-2-ацилпиридиния

Под действием гидразина соли 1-( -оксоалкил)-2-ацилпиридиния образуют циклические азины, которые при депротонировании изомеризуются в диазосоединения, легко элимирирующие молекулу азота. В образовавшемся при этом бирадикале происходит замыкание связи С₍₁₎ - С₍₂₎ :

 

 

 

 

(Ann.-1964.-Bd 679.-S.136)

Внутримолекулярная циклизация илидов (2-метилпиридиний-дибензоилметилида)

Направление внутримолекулярной циклизации устойчивого 2-метилпиридинийдибензоилметилида  в существенной степени зависит  от условий проведения реакции. Так, при кратковременном нагревании в формамиде с количественным выходом образуется 2-фенилиндолизин. При длительном нагревании основным продуктом реакции является 1-бензоил-2-фенилиндолизин. Кипячение в уксусном ангидриде приводит к смеси 3-бензоил- и 1-бензоил-2-фенилиндолизинов в соотношении 2:1.

(Chem.Ber.-1969.-Bd 102.-S.669; Austr.J.Chem.-1972.-Vol.25.-P.1003)

Образование неацилированнго индолизина B можно объяснить тем, что под действием HBr, выделяющегося в процессе образования илида A из соответствующей соли пиридиния, происходит его частичное дезацилирование:

Возможность образования изомерных  бензоилиндолизинов обусловлена внутримолекулярной перегруппировкой дибензоилметилида A в  
бензоилметилид  Е

Циклизация самого илида А приводит к 3-бензоилиндолизину D, тогда как  перегруппированный интермедиат Е  циклизуется в 1-бензоилиндолизин С.

Метод Штольца - синтез индолизинов  из

-пиколина и ангидридов кислот (сопровождается образованием связи С(3) - N)

CН-кислотная  -метильная группа в пиридиновом ядре способна подвергаться бисацилированию ангидридами кислот. В таутомерной енольной форме F аминогруппа пиридинового ядра, присоединяясь по Михаэлю к двойной сязи енола, замыкает пиррольное кольцо. Отщепление воды приводит к ароматизации в 1-ацилиндолизин. В избытке кислоты возможно дальнейшее ацилирование по положению 3.

Ацетильные  группы в положениях 1 и 3 индолизина легко элиминируются в кислой среде, что дает возможность получения незамещенного индолизина.

(Ber. - 1912.-Bd 45.-S.734, 1718)

2.11.2. Образование  связи С₍₂₎ - С₍₃₎

Синтез из солей 1-бензил-2-алкилпиридиния при последовательной обработке  ангидридами кислот и основаниями

Моноацилирование солей 1-бензил-2-алкилпиридиния с последующей обработкой основаниями ведет к 2-R-3-арилиндолизинам, тогда как при циклизации бисацильных производных образуются 1-ацилиндолизины.

2.11.3. Конкурентное образование связей С₍₁₎-С₍₂₎ или С₍₂₎-С₍₃₎ при обработке солей N-

-оксоалкил-2-алкилпиридиния ангидридами кислот в присутствии оснований

Метод объединяет два способа:  
1. обработку основаниями солей 1-( -оксоалкил)-2-алкилпиридиния; 
2. действие на соли 1-бензилпиридиния ангидридами кислот

Видимо 2-фенил-3-бензоилиндолизин (D) образуется непосредственно из метинового производного G (образование связи С₍₂₎-С₍₃₎), а 2-фенил-1-бензоилиндолизин (С) из промежуточно образующегося илида Н (образование связи C₍₁₎-С₍₂₎).

 

 

2.11.4. Образование  связи С₍₃₎ - N

Циклизация 2-(

-оксоалкил)пиридинов

Исходные 2-( -оксоалкил)пиридины получают из 2-бромометилпиридина и натриевых производных 1,3-дикарбонильных соединений (ацетоуксусный или малоновый эфир, ацетилацетон). Циклизация идет при кратковременном нагревании с уксксным ангидридом. Процесс начинается с нуклеофильной атаки атомом азота карбонильной группы боковой цепи, что приводит к замыканию цикла и образованию бетаина. Бетаин в кислой среде элиминирует воду, а затем депротонируется в 2,3-дизамещенный индолизин.  

 

 

 

Циклизация 2-циннамоилпиридинов

При нагревании 2-ацилпиридинов с  ароматическими альдегидами в ледяной  уксусной кислоте в присутствии  ацетата аммония с выходами до 50% образуются азометины индолизинового ряда - производные 1-аминоиндолизина.

Первой стадией реакции является альдольная конденсация 2-ацилпиридина с ароматическим альдегидом, в результате которой образуется 2-циннамоилпиридин. Внутримолекулярная конденсация его приводит к образованию 3-арил1-гидроксииндолизина. При взаимодействии последнего с аммиаком гидроксигруппа замещается на аминогруппу, затем 1-амино-3-арилиндолизин образует азометин с избытком ароматического альдегида.

Рециклизация 4Н-хинозолинов

Эфир 1,2,3,4-тетракарбоновой кислоты 4Н-хинолизина образуется при реакции пиридина с ацетилендикарбоновым эфиром:

При обработке тетраэфира бромом с  последующим гидролизом, или при  окислении разбавленными HNO3 , HCrO4 , или при облучении (выход низкий) образуется триметиловый эфир 1,2,3-индолизинтрикарбоновой кислоты. При нагревании с фенолом или муравьиной кислотой - также и 1,2-диметиоксикарбонил-3-карбометоксиметилиндолизин.

Видимо, раскрытие 4Н-хинолизинового цикла приводит к замещенному -пиридилбутадиену , который подвергается циклизации с образованием интермедиата, способного элиминировать ту или иную группу для ароматизации:

2.11.5. Образование  связи С₍₁₎ - С_(1а)

Циклизация солей пиридиния, получающихся при использовании  в качестве кватернизующего агента 4-бром-1,3-дифенил-2-бутен-1-она (внутримолекулярная циклизация илидов)

При обработке основанием пиридиниевой соли, образующейся за счет кватернизации 4-бром-1,3-дифенил-2-бутен-1-оном, получается непредельный илид, способный нуклеофильно атаковать положение 2 пиридиниевой соли -положением стабилизированного аллильного аниона:

Окисление промежуточно образующегося  дигидропроизводного приводит к 1-бензоил-2-фенилиндолизину.

2.11.6. Образование  связей С₍₁₎-С_(1а) + С₍₂₎-С₍₃₎

1,3-Диполярное присоединение  ацетиленов к фенацилпиридинийилиду

Одновременное образование указанных  связей предполагает использование процессов циклоприсоединения. Учитывая способность солей 1-( -оксоалкил) пиридиния легко образовывать илиды, наиболее удобным для этих целей следует считать 1,3-диполярное циклоприсоединение с подходящими диполярофилами. Например, фенацилпиридинийилид можно представить в виде 1,3-диполя: