Получение новых производных фосфорсодержащих 4-оксопиперидинов

1.  Слаид. Тема:  Получение новых производных фосфорсодержащих 4-оксопиперидинов

  2 – Слаид. Цель работы заключается в поиске новых путей модификации молекулярной структуры 4-оксопиперидинов путем введения активных полифункциональных фармакофорных фрагментов и в установлении строения модифицированных производных.

 

Актуальность  работы: Одной из фундаментальных проблем химии природных соединений является создание новых производных ацетиленовых фософрсодержащих 4-оксопиперидинов, содержащие Р − С связь. Фосфорорганические соединения со Р − С - связью занимают заметное место в списках, производимых в промышленных масштабах химических средств защиты растений, лекарственных препаратов, и другой практически значимой продукции. Поэтому понятен постоянный интерес исследователей к развитию методов синтеза соединений со Р − С связью.

 

 

 

 

3. Слаид.  Физические свойства 4-оксопиперидина

ТРИАЦЕТОНАМИН (2,2,6,6-тетраметил-4-оксопиперидин), мол. м. 171,24; бесцветные кристаллы. Растворяется в воде и органических растворителях; кристаллизуется из ССl₄ и углеводородов. С водой образует моногидрат с триацетонамин пл. 58 °С. триацетонамин-сильное основание, с минеральными и органическими кислотами образует устойчивые соли.

 

4. Слаид.                      Методы исследования

Выделение и очистка целевых продуктов  проводилась методами перекристаллизации, перегонкой; идентификация синтезированных  соединений – физико - химическими методами (ИК спектроскопии, элементного анализа)

ИК спектры синтезированных соединений записывали на приборе NIKOLET – 5700 c Фурье преобразованием, в таблетках КBr. Температура плавления определена на приборе "Boetius".

Количественный  и качественный состав полученного  продукта исследованы элементным анализом. В процессе  микроанализа использован метод определения P, C, H   – сжигание в быстром токе кислорода. Рассчитан количественный состав  P, C, H  в (%).

5 – Слаид.                            Исходные реагенты

Диэтилфосфит 

Формула: (С₂Н ₅О) ₂ РОН

Синонимы: (диэтиловый эфир фосфористой кислоты),

Внешний вид: жидкость

Растворимость (в г/100 г  или характеристика): вода: растворим 

органические растворители: растворим 

 Плотность: 1,0756 (20°C, г/см³)

Ацетон  

Вода   

Диацетоновый спирт  

Диацетонамин  

Триацетонамин

     

6-Слаид

1. Методика получения 4-оксопиперидина

В трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, насадкой Вюрца с прямым холодильником, алонжем, приемником, загружают 455 г реакционной массы со стадии синтеза триацетонамина состава, %: 

Ацетон - 57,03 

Вода - 13,92 

Окись мезитила - 2,71  

Диацетоновый спирт - 4,49 

Диацетонамин - 0,34 

Триацетонамин - 20,56  

Высококипящая часть - 0,95 

 

Указанную реакционную  массу нагревают до 65^oC, при этом начинается отгон ацетона. Отбирают фракцию при температуре в парах 56 - 58^oC. По окончании отгона ацетона оставшуюся реакционную массу вместе с 40 мл бензина загружают в трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, насадкой Дина-Старка с обратным холодильником, и при 70 - 80^oC при перемешивании отгоняют воду в виде азеотропа с бензином. По окончании отгонки воды реакционную массу охлаждают до -10^oC, выпавший продукт отфильтровывают и сушат. Получают 96,58 г (92,5% от теоретического) целевого продукта в виде белого кристаллического порошка с т. пл. 59 - 60^oC. Содержание триацетонамина 35,5,5%.

 

7-Слаид 

 

 

2-2 метод. Синтез пиперидин-4-онов осуществлен по методу Дикмана.

 

Исходным веществом для  получения пиперидин-4-она служил виниловый эфир моноэтаноламина, который выпускается Карагандинским АО “Карбид”. На основе метиламина, метилметакрилата и метилкротоната разработан новый метод получения 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-она с общим выходом 36,2%. Его синтез осуществлен по методу Дикмана.

 

 

 

(11)

Изучены особенности реакции альдольной конденсации триацетонамина с ароматическими альдегидами. Триацетонамин в реакции образует легко гидролизуемые аль-доли. Ароматические альдегиды, имеющие в кольце донорные заместители, с триацетонамином не реагируют.  
           Строение 2,2,6,6-тетраметил-4-оксопиперидина- (II) было установлено с помощью ИК-спектроскопии. В ИК-спектре имеются полосы поглощения в области 1730 см-1, характерные для С=О группы; полосы 1465-1600 см-1, характерные для колебаний пиридинового кольца; отсутствуют полосы, характерные для NH-группы при 3300-3100 см-1.

 

 

8-слаид

2. Диэтиловый эфир фосфористой кислоты (2.3)

       

                                                                       2.3

К 27,60 г  96% этанола при  перемешивают прибавляют 29,30 г свежеперегнанного  треххлористого фосфора в течение 1,5 ч при (–)1-5ºС. Хлористый водород и хлористый этил удаляют в вакууме водоструйного насоса 4ч. Остаток перегоняют. Выход продукта 23,60 г (89%) диэтилфосфита.

 

9-Слаид

 

3. Результаты и  обсуждения

 

3.1  Синтез новых  фосфорсодержащих производных 4-оксопиперидинов

 

Известно, что большое число  гетероциклических соединений, в  структуре которых имеется пиперидиновый фрагмент, особенно с гидроксильной или сложно-эфирной группировкой в его у-положении, проявляют биологическую активность различных видов [32,33]. Более того, целый ряд веществ подобного строения используется в клинической практике [34], а исследования по «химическому разнообразию» в такого рода соединениях расширяются с каждым годом.

Синтез новых биологически активных соединений, содержащих фосфористые  гетероциклы, представляет интерес как в научном, так и практическом плане, поскольку позволяет получать продукты с широким спектром полезных свойств. Сочетание в одной и той же молекуле гетеро циклов должно привести к усилению биологической активности получаемых соединений.

10-Слаид 

 

 

Взаимодействие оксо-4-оксопиперидинов с диалкилфосфористыми кислотами

Исследование реакции  взаимодействия оксо-4-оксопиперидинов диалкилфосфитами  проводили в зависимости от следующих факторов: (таблица.3)

- температуры реакции  (до 30–35^оС) с добавлением каталитического количества катализатора (алкоголята натрия);

-   температуры  реакции (от 60–70^оС)  без добавления катализатора;

-  влияния   природы растворителя (в среде  петролейного эфира, бензо-ла,диоксана). Лабораторное оборудование для проведения синтеза, показано на рисунке – 4

 

 

 

Рис.4– Лабораторное оборудование для проведения синтеза

 

1 – мешалка, 2 –  обратный холодильник, 3 – термометр, 4 – капельная воронка, 5 –   четырехгорлая колба, 6 – масляная баня.

К смеси  5 г (0,05 моль) 4-оксопиперидина в 50 мл бензола (40–70 ºС) и 5,5 г (0,05 моль) диметилфосфита (2.2) по каплям при охлаждении и перемешивании прибавляют свежее приготовленный раствор метилата натрия в метиловом спирте с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 35ºС. Реакционную смесь перемешивают в течение 1-1,5 часов. Растворитель отгоняют под вакуумом  водоструйного насоса. Остаток промывают спиртом и петролейным эфиром. Получают 4,45 г (66%) (2.4), прозрачное слегка желтоватого цвета масло, R_f 0,70

Состав и структура  синтезированных соединений установлена  с помощью данных элементного  анализа, ИК, спектроскопии.

В спектре ИК соединений идентифицируются полосы валентных колебаний при 1250, 1255 см-1 (Р=О), 1065, 1035 (Р–О–С), 2105, 2120 см-1, 3290 см-1 (N–H) связей.

 

 

Синтезированные 1-(2-этоксиэтил-, 3-метоксипропил-, 3-этоксипропил)-4-кетоксимпиперидины представляют собой кристаллические  вещества белого и светло-желтого цвета. В процессе выделения соединение  не выпало в осадок, как в случае с оксимами. Вероятно, вследствие удлинения алкоксиалкильного радикала при атоме азота затрудняется процесс кристаллизации в данных условиях