Лекции по сульфаниламидам

Created by Aeon & Aïkanaro

Created by Aeon & Aïkanaro

Created by Aeon & Aïkanaro

Created by Aeon & Aïkanaro

А за окном весна…

Сульфаниламидные препараты.

Родоначальник – бензолсульфокислота, но она не используется.

Перед твоими глазами все сульфаниламиды (таблица нагло срисована с той, которую выдавала Татьяна Юрьевна):

	Streprocidum. Sulfanilamide*. Стрептоцид. п-Аминобензолсульфамид.
	Streptocidum solubile. Стрептоцид растворимый. п-сульфамидобензоламинометансульфат натрия.
	Sulfacylum-natrium. Sulfacetamidum natricum*. Сульфацил-натрий. п-Аминобензолсульфацетамид-натрий.
	Sulginum. Sulfaguanidine*. Сульгин. п-Аминобензолсульфогуанидин.
	Urosulfanum. Sulfacarbamid*. Уросульфан. п-Аминобензолсульфонилмочевина.
	Norsulfazolum. Sulfathiazole*. Норсульфазол. 2-(п-Аминобензолсульфаидо)-тиазол.
	Norsulfazolum-natrium. Sulfathiazolum natricum*. Норсульфазол-натрий. 2-(п-Аминобензолсульфамидо)-тиазол-натрий.
	Aethazolum. Sulfaethidole*. Этазол. 2-(п-Аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол.
	Aethazolum-natrium. Sulfathidolum-natricum*.Этазол-натрий. 2-(п-Аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол-натрий.
	Sulfazinum. Sulfadiazin*. Сульфазин. 2-(п-Аминобензолсульфамидо)-пиримидин.
	Sulfazini argentum. Сульфазина серебряная соль. 2-(п-Аминобензолсульфамидо)-пиримидин-серебро.
	Sulfapyridazinum. Sulfamethoxypyridazine*. Сульфапиридазин. 6-(п-Аминобензолсульфаидо)-3-метоксипиридазин.
	Sulfapyridazinum-natrium. Sulfamethoxypyridazinum natricum*. Сульфапиридазин-натрий. 6-(п-Аминобензолсульфаидо)-3-метоксипиридазин-натрий.
	Sulfadimezinum. Sulfadimidine*. Сульфадимезин. 2-(п-Аминобензолсульфамидо)-4,6-диметилпиримидин.
	Sulfamonomethoxinum. Sulfamonomethoxine*. Сульфамонометоксин. 4-(п-Аминобензолсульфамидо)-6-метоксипиримидин.
	Sulfadimethoxinum. Sulfadimethoxine*. Сульфадиметоксин. 4-(п-Аминобензолсульфамидо)-2,6-метоксипиримидин.
	Sulfalenum. Sulfalene*. Сульфален. 2-(п-Аминобензолсульфамидо)-3-метокси-пиразин.
	Phthalazolum. Phthalylsulfathiazole*. Фталазол. 2-(п-Фталилоаминобензолсульфамидо)-тиазол.
	Phthazinum. Фтазин. 3-метокси-6-(N4-фталилсульфаниламидо)-пиридазин.
	Salazopyridazinum. Salazodin*. Салазопиридазин. 5-(п-[N-(3-метоксипиридазинил-6)-сульфамидо]-фенилазо)-салициловая кислота.
	Salazodimethoxinum. Салазодиметоксин. 5-(п-[N-(2,4-диметоксипиримидинил-6)-сульфамидо]-фенилазо)-салициловая кислота
	Bactrim*. Бактрим. Бисептол. Комбинированный препарат: сульфаметоксазол (Sulfamethoxsazolum, 3-(п-аминобензолсульфамидо)-5-метилизоксазол) с триметопримом – (Trimethoprimum, 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)-пиримидин).
	Sulfatonum. Сульфатон. Комбинированный препарат (сульфамонометоксин с триметопримом)
	Lidaprim*. Лидаприм. Комбинированный препарат (сульфаметрол (Nr-(4-метокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-бензолсульфофнамид) с триметопримом).

 

История возникновения сульфаниламидных препаратов.

Были впервые синтезированы Гелью в 1908 году. В 1935 году Домаж получил прантозил и выяснил, что он обладает противомикробной активностью. В конце 1935 года – Берефуэль доказл, что этим свойством обладает NH2SO2-Ar-N… группа.

Известно что ПАБК обладает сходством по структуре с сульфаниламидами, что позволяет использовать их в качестве эффективных ингибиторов роста и дальнейшего развития микроорганизмов, т.е. они начинают усваивать сульфаниламиды и погибают (теория конкурентного антогонизма).

В 1935 году в СССР под руководством академика Магидсона было впервые налажено получение белого и красного стрептоцида.

Классификация сульфаниламидов.

I. Химическая

Если заместить первичную амино-группу на CH3COOH или другие – эффективность пропадает. Если перместить амино-группу в орто- или мета- положение – эффективность также пропадает.

В амино-, как и в сульфо-группу можно вводить заместители:

R1 = -SO2- сульфанил

R1 = -SO2-NH-  сульфамидо

R1 = -SO2-NH2 сульфамаил

 

 

1. Средства, имеющие в положении R1=H, в R2=различные алифатические заместители.

 

2. Производные, у которых R1=H, а в R2 у них гетероцикл.

3. Препараты в R1=амид, R2=гетероциклы

 

4. Средства имеющие азосоединение вместо NH2. Эти соединения являются пролонгированными версиями сульфаниламидов.

II. Фармакологическая

Основана на способности сульфамидов выводиться из организма во времени:

Наименование длительности действия	Примеры сульфаниламидных препаратов	Падение концентрации на 50%, ч	Время полного выведения из организма, ч
Короткого	Стрептоцид, Норсульфазол	4 – 8	16
Среднедлительного	Сульфазин	8 – 16	16 – 24
Длительного	Сульфодиметоксим	24 – 48	34 – 56
Сверхдлительного	Сульфален	7 дней	10 дней

Необходимо первые дозы приёма сульфаниламидов увеличить в 2 – 3 раза (ударная доза). Она необходима чтобы следующие дозы были поддерживающими.

III. В зависимости от области применения:

1. На микроорганизмы лёгких.

2. На кишечник (фталазол).

3. Мочевыводящих путей (уросульфан).

4. Микрофлору глаз (сульфацил натрия).

Синтез сульфаниламидных препаратов

Общее описание: Сульфаниламидные препараты представляют собой белые или белые с желтоватым оттенком кристаллические вещества без запаха. Исключением является сульфапиридазин, имеющий жёлтую окраску, и салазопиридазин – оранжевого цвета порошок.

Общие реакции подлинности:

1. На свободную аминогруппу:

а. Диазотирование – азосочетание:

б. Лигниновая проба:

2. С Br2, I2:

3. На сульфогруппу. Мокрая минерализация:

4. Пиролиз. Дают плавы с индивидуальным  окрашиванием:

 

5. Наличие у сульфаниламида кислотных  свойств позволяет в случае  необходимости получать натриевое производное, а затем проводить реакцию с сульфатом меди (смотри цвета продуктов реакции в таблице ниже):

6. Возможно также проведение  гидролиза и определение заместителей (Наличие фталевой кислоты у фталазола обуславливает возможность проведения реакции с резорцином).

7. На азо-группу (происходит обесцвечивание):

8. Натриевые производные дают  реакцию на Na (окрашивание пламени и с цинкуранилацетатом).

NaCl + Zn[(UO2)3(CH3COO)8] + CH3COOH + 9H2O à NaZn[(UO2)3(CH3COO)9]•9H2O¯ + HCl

9. Растворы сульфаниламидных препаратов  в присутствии едких щелочей  при добавлении 1% раствора нитропруссида  натрия и последующего подкисления минеральной кислотой образуют окрашенные в красный или красно-коричневый цвет растворы (стрептоцид, стрептоцид растворимый, сульгин, сульфацил-натрий, уросульфан) или осадки (этазол, норсульфазол, сульфадимезин).

 

Название	Растворимость			Эффекты реакций
	H2O	HCl	NaOH	Частные
				NaOH, CuSO4	Плавы.
Стрептоцид.	МР	ЛР	Р	Зелено-бирюзовый	Фиолетово-синий цвет, запах аммиака и анилина
Стрептоцид растворимый.	Р	ЛР	ЛР	Зеленый	Фиолетово-синий цвет, запах аммиака и анилина
Сульгин.	ОМР	t°	-	Голубой раствор	Фиолетово-красный цвет, запах аммиака
Этазол.	ПНР	МР	ЛР	Травянисто-зелёный осадок, переходящий в чёрный	Тёмно-бурый цвет, запах сероводорода
Норсульфазол.	ОМР	Р	Р	Грязно-фиолетовый осадок, переходящий в тёмно-лиловый	Темно-бурый цвет, запах сероводорода
Сульфадимезин.	ПНР	ЛР	ЛР	Жёлто-зелёный осадок, переходящий в красно-бурый	Тёмно-бурый цвет
Фталазол.	ПНР		ЛР	Грязно-серо-бирюзовый	Тёмно-бурый цвет
Салазодиметоксин.	МР		ЛР		Тёмно-бурый цвет
Уросульфан.	МР	ЛР	ЛР	Ярко-бирюзовый, при стоянии на стенке пробирки появляются игольчатые кристаллы	Фиолетово-красного цвета, выделение аммиака
Сульфацил-Na.	ЛР			Осадок голубой с зеленоватым оттенком (голубовато-бирюзовый)	Тёмно-бурый цвет
Салазопиридазин.	МР		ЛР	Зелено-коричневый	Тёмно-бурый цвет
Сульфапиридазин-Na.				Серо-коричневый

При приёме внутрь сульфаниламидов рекомендуется обильное щелочное питьё, иначе возможно развитие заболеваний почек.

Общие методы количественного определения:

1. Нитритометрия.

2. Броматометрия: Метод основан  на реакции галогенирования сульфаниламидов. Титруют раствором бромата калия  в кислой среде в присутствии бромида. Конец титрования устанавливают либо по обесцвечиванию (бромом) индикатора метилового оранжевого, либо йодометрически:

KBrO3 + 5KBr + 6HCl à 3Br2 + 6KCl + 3H2O

Br2 + 2KI à I2 + 2KBr

I2 + 2Na2S2O3 à 2NaI + Na2S4O6

f=1/4.

3. Обратная йодатометрия f=1/4. KIO3.

4. Обратная йодхлорметрия: Как и  броматометрия, этот метод основан на реакции галогенирования. Йодирование осуществляют с помощью титрованного солянокислого раствора хлорида йода. Избыток последнего устанавливают йодометрически:

ICl + KI à I2 + KCl

I2 + 2Na2S2O3 à 2NaI + Na2S4O6

f=1/4

5. Кислотно-основное титрование.

а. ацидиметрия для натриевых солей: Титрант HCl, инидкатор – метиловый оранжевый в спирто-ацетоновой среде. f=1.

б. алкалиметрия если Кдис натриевого производного равна 10-7-10-8.

в. если Кдис = 10-9, то используют титрование в неводных средах:

Титрант – раствор метилата натрия в присутствии диметилформамида (ДМФА). Индикатор БТС: переход окраски от жёлтого к синему. Смотри фталазол.

6. Аргентометрия (только по методу  Мора) – смотри фталазол.

7. Физико-химические методы анализа

а. Фотометрия.

б. УФ-спектроскопия.

в. Рефрактометрия.

г. Полярография.

 

Streptocidum (Стрептоцид)

п-Аминобензолсульфамид.

Описание: Белый кристаллический порошок без запаха.

Растворимость: Мало растворим в воде, легко - в кипящей воде, в разведённой HCl, растворах едких щелочей и ацетоне, трудно - в спирте.

Подлинность:

1. Препарат даёт характерные реакции на первичные ароматические амины.

2. Препарат нагревают, образуется  плав фиолетово-синего цвета и  ощущается запах аммиака и  анилина (отличие от других сульфаниламидных препаратов).

Не ГФ:

1. При нагревании со щёлочью  наблюдается запах аммиака:

2. При действии на стрептоцид  окислителей, например перекиси  водорода, и затем хлорида железа III появляется красно-фиолетовое окрашивание (химизм до конца не изучен, но судя по всему амино-группа каким-то образом превращается в OH-группу, по которой и идет реакция с хлоридом железа).

Чистота:

1. Температура плавления.

2. Кислотность.

3. Общие допустимые примеси: хлориды, сульфаты, органические примеси, сульфатная  зола и тяжелые металлы.

Количественное определение:

1. Нитритометрия. f=1

Хранение: список Б, в хорошо укупоренной таре.

Применение: используют стрептоцид для лечения ангины, рожистого воспаления, цистита, пиелита, энтероколита, для профилактики и лечения раневой инфекции и при других инфекционных заболеваниях.

Форма выпуска: порошок; таблетки по 0,3 и 0,5 г в упаковке по 10 штук; 10 % мазь; 5 % линимент.

 

Streptocidum solubile (Стрептоцид растворимый)

пара-Сульфамидо-бензоламинометан-сульфонат натрия.

Описание: Белый кристаллический порошок.

Растворимость: Растворим в воде. Практически нерастворим в органических растворителях.

Подлинность:

1. Реакции на первичную ароматическую  аминогруппу после гидролиза.

2. Образование ауринового красителя  после гидролиза с к.H2SO4 (отличие от стрептоцида):

Далее прибавляем салициловую кислоту и к.H2SO4 и наблюдаем розовое окрашивание:

3. Препарат даёт характерную  реакцию на Na+ в отличие от стрептоцида (окрашивает пламя горелки в жёлтый цвет).

Не ГФ:

1. Реакция с перекисью водорода  и хлоридом железа III даёт вишнёво-красное окрашивание.

Чистота:

1. Прозрачность и цветность.

2. рН=4.0 - 5.0.

3. Потеря в массе при высушивании.

4. Общие допустимые примеси: хлориды, тяжелые металлы.

5. Специфическая примесь – сульфит  натрия, определяют путём титрования 0,01 М  раствором I2.

Количественное определение: Нитритометрия после гидролиза.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренных банках.

Применение: показания к применению такие же, как для стрептоцида. Хорошая растворимость в воде позволяет пользоваться препаратом для парентерального применения. Растворы можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно.

Форма выпуска: порошок.

Sulginum. Sulfaguanidine*. Сульгин

п-Аминобензолсульфогуанидин.

Описание: Белый мелкокристаллический порошок

Растворимость: Очень мало растворим в воде и в растворах щелочей, мало - в спирте, с разведёнными соляной и азотной кислотами образует соли, растворимые в воде.

Подлинность:

1. Даёт реакции на первичные  ароматические амины.

2. Препарат нагревают, образуется  плав фиолетово-красного цвета  и ощущается запах аммиака (разрушение гуанидинового остатка):

Где R – остаток сульфаниловой кислоты. Эта реакция объединяет сульгин с уросульфаном, но отличает его от всех других сульфаниламидных препаратов.

3. Для отличия сульгина от  уросульфана следует взболтать  сульгин со щелочью и добавить  к раствору 2 – 3 капли фенолфталеина, - раствор окрасится в красный цвет. Уросульфан этой реакции не дает.

Чистота:

1. Температура плавления.