Контроль качества лекарственных средств аптечного изготовления

7.2.Физический контроль.[17]

Выполняется провизором-аналитиком и заключается в проверке общей  массы (объема) ЛФ, количества и массы  отдельных доз (не менее трех), входящих в данную ЛФ. Физическому контролю подлежат:

• каждая серия фасовки и внутриаптечной заготовки (включая фасовку промышленной продукции и гомеопатических ЛС) — не менее трех упаковок;
• ЛФ, изготавливаемые по индивидуальным рецептам (требованиям), выборочно в течение рабочего дня с учетом всех видов ЛФ, но не менее 3% от количества ЛФ, изготовленных за день;
• каждая серия ЛФ, требующих стерилизации после расфасовки (до стерилизации), в количестве не менее пяти флаконов (бутылок);
• число гомеопатических гранул в определенной массе навески в соответствии с требованиями НД.

Нормы отклонений, допустимых при изготовлении ЛФ, регламентируются «Инструкцией по оценке ЛС, изготавливаемых  в аптеке», утвержденной Приказом МЗ РФ №305 от 16.10.97 г.

7.3.Химический контроль.

Выполняется только провизором-аналитиком и заключается в оценке качества изготовленного ЛС по показателям «Подлинность», «Испытания начистоту и допустимые пределы примесей» (качественный анализ) и «Количественное определение» (количественный анализ) лекарственных  веществ, входящих в его состав.[17]

Качественный анализ выполняется  обязательно или выборочно в  зависимости от объекта исследования, Также обязательным или выборочным может быть полный химический контроль, включающий как качественный, так  и количественный анализ.[17]

Обязательно подвергаются качественному анализу: вода очищенная, вода для инъекций ежедневно (из каждого баллона, а при подаче воды по трубопроводу — на каждом рабочем месте) на отсутствие:[17], [3]

1. хлоридов

Cl^-+AgNO3→AgCl↓+NO₃

2. сульфатов

SO₄^2-+BaCl₂→BaSO₄↓+Cl^-

3. солей кальция

Ca²⁺+C₂O₄^2-→C₂O₄Ca↓

Вода для приготовления инъекционных растворов подвергается дополнительным испытаниям на наличие:

4. восстанавливающих веществ:

MnO₄+5e^-+8H→Mn²⁺+4H₂O

5. солей аммония:

NH₄+2[HgJ₄]+2H₂O→[J₂Hg₂NH₂]J^-+5J^-+2H₂O

6. диоксида углерода:

CO₂+Ca(OH)2→CaCO₃+H₂O

 (в соответствии с требованиями ГФХ1).

Выборочному качественному  анализу подлежат: ЛФ, изготовленные по индивидуальным рецептам и требованиям лечебных учреждений, у каждого фармацевта в течение дня, но не менее 10% от общего количества изготовленных ЛФ. Проверке при этом подвергаются различные виды ЛФ, но особое внимание уделяется: ЛФ для детей, ЛФ, применяемым в глазной практике, ЛФ, содержащим наркотические и ядовитые вещества, гомеопатическим ЛФ четвертого десятичного разведения, содержащим ядовитые и сильнодействующие вещества различной химической природы. Результаты качественного анализа регистрируются в журнале.

Обязательному полному  химическому контролю (качественному  и количественному анализу) подвергаются:[17]

• все растворы для инъекций и инфузий до стерилизации, включая определение рН изотонирующих и стабилизирующих веществ;
• у тех же растворов после стерилизации проверяются значение рН, подлинность и количественное содержание действующих веществ (стабилизаторы после стерилизации проверяются в случаях, предусмотренных инструкциями и НД)
• стерильные растворы для наружного применения (интравагинальные, офтальмологические — для орошений, растворы для лечения ожогов, открытых ран и др
• глазные капли и мази, содержащие наркотические и ядовитые вещества (содержание изотонирующих и стабилизирующих веществ в глазных каплях проверяется до стерилизации;
• все лекарственные формы для новорожденных детей;
• растворы атропина сульфата и кислоты хлористоводородной (для внутреннего употребления), растворы ртути дих- лорида и серебра нитрата; 
• все концентраты, полуфабрикаты, тритурации, в т.ч. жидкие гомеопатические разведения и их тритурации;  вся внутриаптечная заготовка ЛС (каждая серия);
• стабилизаторы, применяемые при приготовлении растворов для инъекций, и буферные растворы, используемые при изготовлении глазных капель;
• концентрация спирта этилового при разведении в аптеке, в случае необходимости — при приеме в аптеку со склада, а также в водно-спиртовых гомеопатических растворах и каплях (каждая серия);
• гомеопатические гранулы на распадаемость (каждая серия) в соответствии с требованиями НД.

В порядке исключения сложные  по своему составу ЛФ для новорожденных  детей и гомеопатические ЛФ, не имеющие методик качественного  и количественного анализа, изготавливаются  под наблюдением провизора-аналитика  или прови- зора-технолога или на них выполняются только качественные реакции.[17]

Выборочному полному  химическому контролю подвергаются: ЛФ, изготовленные в аптеке по индивидуальным рецептам или требованиям лечебных учреждений — не менее трех при работе в одну смену с учетом всех видов ЛФ. Особое внимание при этом уделяется на: ЛФ для детей, ЛФ, применяемые в глазной практике, ЛФ, содержащие наркотические и ядовитые вещества, растворы для лечебных клизм.[17]

7.3.1.Испытания на подлинность

Для идентификации компонентов  в смесях  применяют наиболее специфические и чувствительные реакции. Но, используя наиболее быструю  и простую реакцию, не следует  забывать о сопутствующих компонентах  смеси, которые  могут  или  создавать  неблагоприятные условия для  ее протекания, или сами вступать во взаимодействие.[18]

Типы реакций, применяемых  для  обнаружения препаратов в  смесях, зависят от природы анализируемого вещества. Часто используют реакции осаждения, которые позволяют обнаружить большинство анализируемых  ионов; комплексообразования, в результате которых получаются окрашенные продукты. Для ряда соединений  характерны реакции флуоресценции, окрашивания пламени и т.д. [20]

Анализ лекарственной  формы, состоящей из одного ингредиента, прост и сводится к проведению специфической реакции на данный ингредиент.

Гораздо чаще в состав  лекарственного  средства  входят несколько  ингредиентов, что создает определенные трудности при их идентификации. Сложность анализа лекарственных смесей связана с тем, что один ингредиент часто мешает открытию другого по  разным причинам. Так, два или несколько ингредиентов могут реагировать с одним и тем же реактивом. Например салициловая кислота и резорцин, оба вещества  с раствором железа  (III) хлорида образуют  сине-фиолетовое окрашивание.

Иногда препарат не удается обнаружить принятой для него реакцией в связи с  тем, что выделяющееся в результате реакции вещество вступает во взаимодействие с другим  компонентом лекарственной  смеси. Например, невозможно  обнаружить бромиды в реакции  с калия перманганатом в присутствии больших количеств натрия салицилата, так как выделяющийся бром вступает в реакцию бромирования. [1]

В указанных случаях часто  приходится прибегать к разделению ингредиентов  лекарственной  смеси с помощью воды, органических растворителей (эфир, хлороформ и др.), растворов кислот, щелочей.

Метод разделения лекарственной смеси трудоемкий и длительный, в связи с этим важно пользоваться реакциями, позволяющими провести идентификацию одного  компонента  в присутствии  другого, а  в некоторых случаях использовать возможность определения подлинности двух и более ингредиентов одним реактивом или одной реакцией:[1]

 Прибавляемый реактив реагирует сначала с одним ингредиентом, а затем со вторым, например в лекарственной смеси состава:

Кальция хлорида  0,5

Калия йодида  2,0

Калия бромида  3,0

Воды очищенной  до 100,0 мл

Определение галогенид-иона  реакцией окисления калия перманганатом  в кислой среде основано на восстановительных свойствах галогенидов.

1. Так, к 1-2 каплям лекарственной смеси в пробирке прибавляют по 0,5-1 мл кислоты серной разведенной и воды, 1-2 мл хлороформа и 1-2  капли раствора калия перманганата, при  встряхивании хлороформный слой  окрашивается в розово-фиолетовый  цвет (йодид-ион).

Продолжают прибавлять по каплям раствор калия перманганата при встряхивании пробирки до исчезновения фиолетового окрашивания хлороформного  слоя  вследствие  окисления  йода  в  йодат-ион  и появления желто-бурого окрашивания хлороформа (бромид-ион). 

Для идентификации хлорид-иона водный слой сливают, обесцвечивают его прибавлением нескольких капель раствора водорода пероксида  и прибавляют 1-2 капли раствора серебра нитрата, выделяется белая муть или осадок серебра хлорида.

2.  Прибавляемый реактив реагирует одновременно с двумя ингредиентами: например, если в состав лекарственной смеси входят натрия  салицилат и натрия бензоат, то их присутствие можно доказать путем прибавления к 1-2 мл исследуемого раствора хлороформа и 3-4 капель раствора меди (II) сульфата. При встряхивании водный слой окрашивается в зеленый цвет (салицилат-ион), хлороформный - в голубой (бензоат-ион).

4.  Часто при прибавлении  реактива для идентификации одного компонента открывают последовательно остальные компоненты лекарственной смеси. Например, для идентификации анестезина в порошке состава:

Натрия гидрокарбоната

Анальгина 

Анестезина  по 0,2

проводят реакцию диазотирования и азосочетания. К 0,02 г порошка в фарфоровой  чашечке  прибавляют 3-4  капли  разведенной хлороводородной кислоты, при этом наблюдается выделение пузырьков газа (гидрокарбонат-ион), затем после прибавления 3-4 капель раствора  натрия нитрита появляется быстро исчезающее сине-фиолетовое окрашивание (анальгин), а от добавления щелочного раствора-нафтола смесь окрашивается в красный цвет (анестезин). [15]

5. Использование различных  видов хроматографии для разделения  и идентификации  компонентов  лекарственной  формы. Например, при анализе методом хроматографии в тонком слое используют стандартные пластинки «Силуфол», «Сорбфил», на которые нанося раствор лекарственной формы или хлороформную  вытяжку из лекарственной формы (мази, аэрозоли и др.) и раствор стандартного образца вещества-свидетеля. После хроматографирования в предварительно подобранных системах растворителей на хроматограмме проявляют пятна с помощью цветных реакций или просматривают в фильтрованном УФ-свете.[12]

7.3.2. Количественный анализ

Количественное определение ингредиентов  лекарственной формы состоит  из нескольких этапов:  расчета массы или объема лекарственной формы, необходимой для анализа,титрования компонентов смеси, расчета результатов анализа и выводов.

Титриметрические (объемные) методы анализа основаны на точном измерении количества титранта, израсходованного на реакцию  с  определяемым  веществом. Титрант добавляют небольшими порциями к раствору, содержащему точно известную массу определяемого вещества.[18] 

Конечную точку  титрования (КТТ) в титриметрических методах анализа определяют визуально, чаще всего по изменению окраски раствора либо выпадению осадка, вызываемого исходным соединением, продуктами реакции или индикаторами. Для определения конечной точки титрования  можно также использовать физико-химические методы, фиксируя изменение измеряемого параметра -величины рН, потенциала, силы тока и т.д. [18]

Реакции, которые  используют в титриметрии, должны удовлетворять следующим основным требованиям:

• реакция должна протекать  количественно;

• реакция должна протекать  с большой скоростью;

• реакция не должна осложняться  протеканием побочных процессов;

• должен существовать способ определения точки конца титрования.

Если реакция не удовлетворяет  хотя бы одному из этих требований, она не может быть использована в титриметрическом анализе.

7.3.2.1.Способы выражения концентрации.

Для  титрования  в титриметрических методах анализа используют растворы с точно известной концентрацией, которые называют титрантами  или титрованными  растворами. [1]

Концентрация титрованного раствора обозначается терминами «молярная», «титр» или «титр по определяемому  веществу».

Молярная концентрация (моль/л) - это выраженное в молях количество  растворенного вещества, содержащееся в одном литре раствора. Она вычисляется как отношение количества растворенного вещества к объему раствора в литрах/ [3]

 Моль представляет  собой количество  вещества, содержащее  только специфицированных структурных  единиц, сколько атомов содержится  в 0,012 кг (12 г) изотопа углерода 12.

Молярная  концентрация  титрованных растворов рекомендована  ИЮПАК и принята в ГФ XI.

Титр (Т) - это выраженная в граммах масса растворенного вещества, содержащаяся в одном миллилитре раствора (г/мл). [18]

Титр титранта по определяемому веществу (Т титранта/опр. в-во) -  это выраженная в граммах масса определяемого вещества, эквивалентная одному миллилитру данного титранта (г/мл).

Титр по определяемому  веществу вычисляют, исходя из молярности по формуле: