Исследование реакций восстановления метилфеофорбида а

 

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ  РОССИЙСКОЙ  ФЕДЕРАЦИИ

ФГБОУ  ВПО «СЫКТЫВКАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

ИНСТИТУТ  ЕСТЕСТВЕННЫХ НАУК

КАФЕДРА ХИМИИ

 

 

 

 

 

Курсовая работа

 

Исследование  реакций восстановления

метилфеофорбида а

 

 

Научный руководитель:

к.х.н., доцент                                                        _____________  А.Л. Тулаева

 

                                                                            

                                                                                 

Исполнитель:    

Студентка 240 группы                                      ____________ И.В. Маркова

 

 

 

 

 

Сыктывкар 2012

Содержание

 

Структура метилфеофорбида (А)……………………………………………… 3

ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………. 4

1 Обзор  литературы…………………………………………………………...5

1.1 Получение  и направления химической модификации хлорофилла (а) и

его ближайших  производных…………………………………………………..5 

1.2 Реакции  восстановления производных хлорофилла……………………...8 

1.2.1 Восстановление  винильной группы………………………………8 

1.2.2 Восстановление  сложноэфирных групп………………………….9 

1.2.3 Восстановление  карбонильных групп……………………………11 

1.3 Другие  реакции производных хлорофилла………………………………12 

1.4 Реакции  нуклеофильного замещения при  карбонильном атоме  

углерода  в положении 13(1) форбиновых производных  хлорофилла………………………………………………………………………………..17 

1.5 Положение сигналов спектров ЯМР¹Н метилфеофорбида (а)….............21 

2 Экспериментальная  часть…………………………………………………...22 

2.1 Приборы  и реактивы………………………………………………22

2.2 Получение феофитинов из спирулины……………………………23 

2.3 Получение метилфеофорбида(а) из феофитинов………………..  23 

2.4 Хроматографическое  исследование соединений………………… 24 

3 Обсуждение  результатов…………………………………………………..  24 

3.1 Получение  метилфеофорбида (а)…………………………………  24 

Выводы………………………………………………………………………... 27 

Список  использованной литературы………………………………………..  28 

ПРИЛОЖЕНИЕ  А…………………………………………………………..  30

ПРИЛОЖЕНИЕ  Б………………………………………………………….....31

 

 

СТРУКТУРА МЕТИЛФЕОФОРБИДА (А)

Нумерация атомов углерода производных хлорофилла (а)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

 

Порфирины — природные и синтетические  тетрапиррольные соединения, формально  — производные порфина азотосодержащие  пигменты, входят в состав небелковой части молекулы гемоглобина, хлорофилла, ряда ферментов. Относятся к высшим гетероциклам. Благодаря уникальному набору физических и химических свойств порфирины и их аналоги привлекают интерес исследователей в области химии, биологии, медицины, оптики и материаловедения. На основе порфиринов созданы катализаторы, сенсоры, лекарственные средства, органические полупроводники, жидкие кристаллы и материалы для нелинейной оптики.

Прежде  всего, уникальным представителем этого  класса являются хлорофилл – важнейший природный порфирин, участвующий в процессе фотосинтеза в зеленых растениях, и гем крови – красный пигмент, осуществляющий транспортировку кислорода в  живом организме. Известны также пирропорфирины  – синтетические пиррольные соединения и их модификации, простейшим представителем которых является тетрафенилпорфирин, по применению не уступающий природным порфиринам.

Большой практический интерес составляют модификации хлорофилла. В ходе установления его строения было получено большое  количество хлоринов: феофетины, феофорбиды, хлорин е₆ феопорфирины и др. Изучение свойств этих модельных соединений способствовало исследованию механизмов фотосинтеза и позволило выявить новые области применения.

Целью данной работы является исследование реакций восстановления метилфеофорбида а.

Задачи:

1. Получение метилфеофорбида а  из сухой спирулины;

2. Исследование восстановления  метилфеофорбида (а) 

3.Провести литературный обзор на тему: ”Исследование реакций восстановления метилфеофорбида а”

 

1 Обзор литературы

1.1 Получение и направления  химической модификации хлорофилла а и его ближайших производных

Хлорофилл (от греч. chloros — зеленый и phyllon — лист), зеленый пигмент растений, с помощью которого они улавливают энергию солнечного света и осуществляют фотосинтез, т. е. превращают солнечную энергию в энергию химических связей органических соединений. Хлоропласты высших растений и зеленых водорослей содержат два типа хлорофиллов, близких по структуре молекул, — хлорофиллы (a) и (b) (I,II).

Хлорофилл (а) (I) является самым доступным из всех хлорофиллов, встречающихся в живых организмах. Этот пигмент и его ближайшие производные могут быть препаративно получены из высших растений (крапива, шпинат и водоросли). Источником производных хлорофилла (а) могут служить разного рода отходы переработки зеленых частей растений, такие как смола наперстянки и липидная фракция экстракта серпухи венценосной. Получение производных хлорофилла (а) из всех этих источников осложняется тем, что помимо хлорофилла (а) в них содержится хлорофилл (b) (II). Наличие хлорофилла  (b) обуславливает необходимость использования хроматографии при получении индивидуальных соединений. Этого недостатка лишена сине-зеленая водоросль (спирулина), промышленное получение которой налажено относительно недавно. Доступность спирулины, выращиваемой как в промышленных реакторах, так и на плантациях, обуславливает ее перспективность как источника тетрапиррольных соединений. Сам хлорофилл (а) редко используется в качестве исходного соединения в химических превращениях ввиду его относительной неустойчивости и трудностей, возникающих при получении в чистом виде. Более удобными исходными соединениями для химических превращений являются феофитин (а) (III) и метилфеофорбид (а) (IV), а так же ряд получаемых из них хлоринов (V-VIII) (рисунок 1):

 

фитол  (PhytOH) М = Mg (I) Хлорофилл (а): R1 = CH3; R2 = Phyt; R3 = CO2CH3; R4 = Н. (II) Хлорофилл (b): R1 = CH=О; R2 = Phyt; R3 = CO2CH3; R4 = Н. М = 2Н (III) Феофитин (a): R1 = CH3; R2 = Phyt; R3 = CO2CH3; R4 = Н. (V) Пирофеофитин (a): R1 = CH3; R2 = Phyt; R3 = R4 = Н. (VI) Феофорбид (a): R1 = CH3; R2 = Н; R3 = CO2CH3; R4 = Н. (VII) Пирофеофорбид (a): R1 = CH3; R2 = Н; R3 = CO2CH3; R4 = Н. (IV) Метилфеофорбид (a): R1 = R2 = CH3; R3 = CO2CH3; R4 = Н. (VIII) Метилпирофеофорбид (a): R1 = R2 = CH3; R3 = CO2CH3; R4 = Н.

(IX) Хлорин е6: R1 = CO2CH3; R2 = CH2CO2CH3. (X) Хлорин р6: R1 = R2 = CO2CH3.	(XI) Пурпурин 18

Рисунок 1. Формула производных хлорофилла

Химическая модификация хлорофилла (а) и его производных предпринималась как в связи с решением ряда фундаментальных проблем (построение моделей фотосинтеза, установление строения хлорофиллов и др.), так и для решения ряда практических задач, важнейшая из которых заключается в синтезе противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия. Для химической модификации с целью внедрения дополнительных заместителей на периферию хлоринового макроцикла в большинстве случаев используют реакции винильной группы в положении 3 и карбометоксильной группы пропионатного заместителя в положении 17. В связи с тем, что атом углерода карбонильной группы в положении 13 (1) доступен для нуклеофильной атаки и имеется возможность делокализации отрицательного заряда на атоме углерода в положении 13 (2) возможно раскрыть экзоцикл при действии нуклеофилов,  или ввести в структуру производной хлорофилла какую-либо функциональную группу. Однако, эти реакционные центры используется в химических превращениях  в основном хлорофилла (а), феофитина (а), метилфеофорбида (а).

 

 

1.2 Реакции восстановления  производных хлорофилла

1.2.1 Восстановление винильной  группы

Восстановление  винильной группы до этильной с образованием соответствующих  мезопроизводных  хлорофилла   осуществляют  каталитическим гидрированием. Так феофитин (а) с высоким выходом гидрируется водородом над палладированным графитом в ацетоновом или пиридин-ацетоновом растворе при комнатной температуре [1]. Аналогично гидрируется комплекс Zn-(II) 3-(2-метилвинил)-3-дезформил родин g₇ [2]. В работе [3] сообщают о гидрировании феофитина (а) и феофорбида (а) водородом в присутствии Pd или PtO₂ в ацетоне или диоксане. Остальные мезопроизводные получают обычно из мезофеофитина (а) или мезофеофорбида (а). Реакция восстановления винильной группы гидразингидратом не является специфичной [3]. Кроме восстановления других групп могут происходить и «невосстановительные» побочные реакции. Например, при восстановлении гидразингидратом феофорбида (а) может происходить нуклеофильное раскрытие экзоцикла Е с образованием γ-монометилового эфира 6-гидразида хлорина е₆ .

 

 

 

 

1.2.2 Восстановление сложноэфирных  групп

Восстановление  м.э. пурпурина 18 было изучено при  синтезе фотосенсибилизаторов на основе производных хлорофилла [4,5]. Восстановление м.э.   пурпурина 18  тетрагидроборатом натрия в пропаноле с небольшими количествами пиридина дает смесь у- и 6-лактонов в соотношении 6:1 с выходом  42%.

Рисунок 2. Восстановление м.э.   пурпурина 18 тетрагидроборатом натрия

Предполагаемый  механизм  восстановления заключается  в образовании под действием  тетрагидробората натрия у-полуацеталя, который обратимо раскрывается в  пурпурин 5. Альдегидная группа последнего восстанавливается тетрагидроборатом натрия до гидроксиметильной, которая при взаимодействии с 6-карбоксильной группой образует циклический у-лактон.

Аналогично, по-видимому, образуется и b-лактон. Описанный механизм был косвенно подтвержден тем, что при восстановлении борогидридом натрия д.м.э.  пурпурина 5 получается у-лактон. В работе [6] для изучения агрегации производных хлорофилла был синтезирован ряд форбинов, содержащих карбонильные и карбметоксильные группы исходя из метилмезопирофеофорбида (а) (1). Карбметоксильная группа метилпропионатного остатка метилмезопирофеофорбида (а) (1) восстанавливается в гидроксиметильную при действии литий алюмогидрида в сухом диэтиловом эфире под азотом при 0° С [6]:

 

Рисунок 3. Восстановление карбметоксильной группы метилпропионатного остатка метилмезопирофеофорбида (а) (39) в гидроксиметильную

В случае, если кетогруппа в положении 9 не защищена, образуется смесь мажорного спирта (2) и минорного диола (3). Удаление гидроксильной группы мажорного компонента проводят восстановлением мезитильного производного (4). Последнее получают действием мезитилхлорида в сухом хлористом метилене в присутствии триэтиламина при 0° С с выходом 83%. Обработка мезитильного производного литий алюмогидридом дает хлорин (5) с выходом 59% без существенного образования продуктов осмоления.

При получении 7-пропил-7-дезметилпропионат-метилмезопирофеофорбида (а) карбонильную группу в положении 9 метилмезопирофеофорбида (а) защищают в виде ацеталя. Восстановление карбметоксильной группы проводят литийалюмогидридом в сухом диэтиловом эфире под азотом. Реакцию проводят при -78° С, так как при комнатной температуре происходит восстановительное раскрытие 1,3-диоксоланового цикла.

Аналогичная проблема возникает при восстановлении мезитильного производного. С одной стороны, нельзя допустить раскрытие 1,3-диоксоланового цикла, с другой стороны, при низких температурах не происходит восстановление мезитильного производного. Наилучший выход (52%) получен при проведении реакции при -7° С (баня лед с солью) в течение 20 минут. Удаление защитной группы проводят действием соляной кислоты в ацетоне с 83% выходом.

 

1.2.3 Восстановление карбонильных  групп

Альдегидные группы в различных положениях хлоринового  цикла селективно восстанавливают Na[BH₃CN] в метаноле [3]. Хемоселективное восстановление альдегидной группы метилпирофеофорбида а до гидроксиметильной проводят тем же восстановителем в смеси хлористого метилена с метанолом при комнатной температуре под аргоном [7] или триацетоксиборогидридом тетрабутиламмония в хлористом метилене с уксусной кислотой [8].

Хемоселективное восстановление альдегидной группы 2-(формилметил)-2-дезвинилметилпирофеофорбида  а с образованием  b-гидроксиэтильного производного проводят цианотриборогидридом тетрабутиламмония в гексаметилфосфортриамиде, содержащем 0.2 М водную серную кислоту [9]. Ацетильную группу 2-(ацетокси)-2-дезвинил-9-дезоксо-метилпирофеофорбида (а) восстанавливают до а-гидроксиэтильной тетрагидроборатом натрия в хлористом метилене с метанолом [10]. В тех же условиях восстанавливает до спиртовой кето-группу форбиновых производных хлорофилла в положении 9 [10]. Действие борогидрида натрия в ТФК [6,11], или в ТФК с хлористым метиленом [10] ведет к восстановлению карбонила в положении 9 до метиленовой группы с образованием соответствующих 9-дезоксопроизводных.

 

1.3 Другие реакции производных  хлорофилла

Реакция с ацетилацетоном

a-метоксильное производное т.м.э. хлорина е₆ (11) используется для синтеза фотосенсибилизаторов с удаленной гидроксильной группой. Одна из стадий этого синтеза заключается в реакции с ацетилацетоном (см. рис.4) [9]:

Рис. 4. Взаимодействие 3-(a-метоксиэтил)-хлорин е₆ т.м.э. с ацетилацетоном.

Ацетатат цинка в этой реакции  вводится в качестве слабого основания, необходимого для ионизации и  для образования цинкового комплекса. 

 

Реакция Вильсмейера

Активность  безметальных производных хлорофилла в реакциях электрофильного замещения по раскрытию цикла невелика, поэтому такие преврашения проводят с соответствующими металлокомплексами [14-16]. В случае реакции Вильсмейера используют комплексы меди (II), никеля (II) и железа (III).

При формилировании по Вильсмейеру  производных хлорофилла, не содержащих винильной и карбонильной групп, замещение происходит в 20-положении. При действии комплекса Вильсмейера на Cu (II) дезоксо-метилмезопирофеофорбида (а) образуется соответствующее формильное производное в положении 20 [17]:

 

Рис. 5. Формилирование по Вильсмейеру Cu (II) дезоксо-метилмезопирофеофорбида (а).

Винильная группа более реакционноспособна, чем метиновый мостик в положении 20. При обработке формилирующей  смесью комплекса Fe(III)- хлорина е₆ т.м.э.  образуются моноформильное (по винильной группе) и диформильное (по винильной группе и по 20-положению) производные с выходами 7% и 30%.