Автор работы: Пользователь скрыл имя, 13 Апреля 2015 в 21:07, доклад
Бензодиазепины, по фармакологическому действию относящиеся к транквилизаторам, снотворным, противосудорожным препаратам и центрально — действующим мышечным релаксантам, нашли широкое применение в медицинской практике.
Наиболее распространенными бензодиазепинами являются нитразепам, диазепам, оксазепам, феназепам, и хлордиазэпоксид и др.
Доклад на тему: «Химико-токсикологический анализ лекарственных средств производных бензодиазепинов»
Бензодиазепины, по фармакологическому действию относящиеся к транквилизаторам, снотворным, противосудорожным препаратам и центрально — действующим мышечным релаксантам, нашли широкое применение в медицинской практике.
Наиболее распространенными бензодиазепинами являются нитразепам, диазепам, оксазепам, феназепам, и хлордиазэпоксид и др.
Физико-химические свойства бензодиазепинов
Большинство оснований производных бензодиазепинов белые кристаллические вещества (исключая нитропроизводные), чаще всего растворимы в большинстве органических растворителей, таких как этиловый эфир, этилацетат, хлороформ и метанол, нерастворимы в воде. Липофильность (lg Kp) находится в диапазоне 2,16-2,98. Производные 1,4-бензодиазепина являются слабыми основаниями. Соединения, имеющие в своей структуре амидную группу проявляют амфотерные свойства.
Многие бензодиазепины в кислой среде гидролизуются с образованием соответствующих бензофенонов
Метаболизм
Большинство бензодиазепинов быстро и полностью поглощаются в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1-3 часа после приема внутрь.
Скорость проникновения бензодиазепинов в ткани и выведения из них зависит от скорости кровотока, градиентов концентрации и проницаемости. Растворимость в липидах играет главную роль, определяющую скорость, с которой бензодиазепины попадают в центральную нервную систему. Большинство бензодиазепинов интенсивно связываются с белками плазмы крови (в среднем от 80 до 97%).
Для окончательного выведения почти всех бензодиазепинов из организма требуется их превращение в более водорастворимые метаболиты. В этом наиболее важную роль играют микросомные метаболизирующие ферментные системы печени. В связи с тем, что очень мало бензодиазепинов выделяются в неизменном виде, их период полужизни зависит от их пути метаболизма.
Бензодиазепины метаболизируются путем гидроксилирования (алифатического и ароматического), дезалкилирования, реакций восстановления и ацетилирования (фаза I), с последующим конъюгированием перед выделением с глюкуроновой кислотой (фаза II). В большинстве случаев метаболиты в фазе I обладают некоторой биологической активностью, которая может быть больше или меньше по сравнению с нативными веществами, в то время как конъюгаты не обладают значительной активностью. Некоторые бензодиазепины могут рассматриваться, как пролекарства.
Оксазепам и нордазепам являются наиболее часто встречающимися метаболитами этой группы веществ. Период полужизни нордазепама длинный (40 — 99 часов). Поэтому вещества, метаболизирующиеся до нордазепама, считаются долго действующими. Производные бензодиазепина последнего поколения (празепам и галазепам) так быстро метаболизируются до нордазепама и соответствующих гидрокси метаболитов, что нативные вещества не определяются в крови и моче. Клоразепам превращается в нордазепам уже в желудке.
Метаболизм нитразепама включает восстановление нитрогруппы до аминогруппы и её последующее ацетилирование с образованием 7-ацетамидонитразепама. Дополнительно у нитразепама может расщепляться семичленное кольцо с образованием соответствующего аминобензофенона.
Выделение с мочой и период полужизни
Бензодиазепины делятся на три группы в зависимости от продолжительности действия: короткого действия (период полужизни менее 10 часов), средней продолжительности действия (10 — 24 часа) и длительного действия (более 24 часов). Продолжительность действия некоторых бензодиазепинов зависит не только от периода полужизни самого препарата, но также от возможного образования активных метаболитов. Наличие в органах активных метаболитов производных бензодиазепина снижает скорость элиминации. Выводятся производные бензодиазепина в основном почками в виде основных соединений и метаболитов. Часть производных бензодиазепина может перераспределяться в тканях после смерти, при этом соотношение концентраций в крови из сердца/бедра составляет 1,5-4 раза в зависимости от природы соединения.
Токсикология
Развитие толерантности и пристрастия, возможность зависимости
Бензодиазепины часто вызывают привыкание и пристрастие. Ощутимое желание облегчить беспокойство, подавленность, вызвать эйфорию и сон приводит к привыканию, пристрастию и зависимости от бензодиазепинов. Наблюдается как психологическая, так и физическая зависимость. Психологическая зависимость проявляется в нервозном поведении, которое трудно отличить от состояния курильщиков сигарет. Когда последствия становятся серьезнее, появляется толерантность и физическая зависимость. Повторное применение бензодиазепинов приводит к развитию толерантности, т. е. к увеличению необходимых доз, в несколько раз больших терапевтических. Вследствие этого концентрация в крови будет значительно превышать терапевтическую концентрацию, указанную в литературе. Физическая зависимость от бензодиазепинов может привести к синдрому абстиненции, включая гиперактивность, беспокойство, делирий, галлюцинации и мышечные судороги. Более длительно действующие бензодиазепины при применении часто вызывают более выраженный синдром абстиненции, продолжающийся в течение нескольких дней после прекращения приема препарата.
Побочное действие. Клинические признаки передозировок бензодиазепинов
При максимальной концентрации в плазме бензодиазепины могут вызывать различную степень апатии, увеличение времени реакции, нарушение моторной координации, атаксию, нарушение умственной и психомоторной функции беспорядок мыслей, спутанность сознания, сухость и горечь во рту. К другим побочным эффектам бензодиазепинов относятся слабость, головная боль, затуманенное зрение, головокружение, тошнота и рвота, эпигастральное расстройство и диарея, суставные боли, боли в области грудной клетки, у некоторых может развиться недержание.
Передозировка бензодиазепинов вызывает сонливость, атаксию (расстройство координации движения), мышечную слабость и глубокую кому. После приема внутрь и внутривенного введения больших доз бензодиазепинов часто наблюдается амнезия.
Применение бензодиазепинов с другими веществами, такими как алкоголь и наркотики, усиливает токсический эффект. Одновременное применение бензодиазепинов и алкоголя так же, как прием повышенных доз бензодиазепинов, вызывает значительные изменения в поведении человека, вызывая агрессию, расстройство психических процессов и растормаживание, как это наблюдается у хронических алкоголиков.
Бензодиазепины часто являются причиной отравлений и встречаются в судебно-медицинской практике.
Взаимодействие бензодиазепинов с другими центрально действующими веществами, такими как алкоголь, опиаты, трициклические антидепрессанты, фенотиазины или барбитураты могут привести в смертельной интоксикации при более низких концентрациях. Бензодиазепины могут оказывать влияние на познавательную и психомоторную деятельность и таким образом ухудшать внимание водителей. Это неблагоприятное влияние может усиливаться алкоголем.
Попадают в центральную нервную систему. Большинство бензодиазепинов интенсивно связываются с белками плазмы (в среднем от 80 до 97%).
Методы анализа производных бензодиазепинов
При выборе метода анализа на тот или иной бензодиазепин необходимо руководствоваться информацией о путях метаболизма применительно к выбранному для анализа объекту (биологической пробе). Метод анализа зависит не только от типа пробы и цели исследования (обнаружение нативных веществ и метаболитов или продуктов гидролиза), но и от поставленных задач, а именно качественное обнаружение или количественное определение, предварительный или подтверждающий метод анализа, инструментальных возможностей лаборатории (ТСХ, ГХ, ГХ/МС, ВЭЖХ) и количества анализируемого вещества, которое может быть получено в конечной стадии анализа. Это и определяет размер пробы, требующейся для анализа. Химические свойства бензодиазепина определяют правильный подход к анализу. Структура бензодиазепина определяет метод извлечения, какому детектору в хроматографе надо отдать предпочтение для повышения чувствительности, снижения влияния соэкстрактивных веществ и повышения специфичности.
Скрининговые методы, даже если они высоко селективны и чувствительны, должны быть подтверждены независимыми химическими и инструментальными методами для обеспечения надежности результата.
Применение бензодиазепинов
Популярность бензодиазепинов объясняется, главным образом, их широким терапевтическим спектром, минимальным побочным действием, особенно, в сравнении с другими снотворными и психотропными препаратами. По клиническому действию бензодиазепины делятся на следующие группы:
Внутривенное введение некоторых бензодиазепинов (диазепам) эффективно для снятия приступов эпилепсии.