Функции эйкозаноидов и препараты, влияющие на их биологическое действие

 

Воспалительное действие

 

Воспаление - реакция организма  на повреждение или инфекцию, направленная на уничтожение инфекционного агента и восстановление повреждённых тканей. Продукция медиаторов воспаления - эйкозаноидов, гистамина, кининов (пептидных  гормонов местного действия) - активируется каскадами реакций, запускающимися при внедрении инфекционных агентов  или повреждении тканей. Фактором, лимитирующим скорость синтеза эйкозаноидов, служит освобождение жирной кислоты под действием фосфо-липазы A₂. Фосфолипаза A₂ связана с мембранами клеток и активируется многими факторами: гистамином, кининами, механическим воздействием на клетку, контактом комплекса антиген-антитело с поверхностью клетки. Активация фосфолипазы A₂ приводит к увеличению синтеза эйкозаноидов.

Многие эйкозаноиды выполняют  функцию медиаторов воспаления и  действуют на всех этапах воспаления. В результате увеличивается проницаемость  капилляров, транссудат и лейкоциты  проходят через сосудистую стенку. Лейкотриен В₄ и липоксин А₄ являются мощными факторами хемотаксиса; взаимодействуя с рецепторами, стимулируют движение лейкоцитов в область воспаления и секрецию ими лизосомальных ферментов и фагоцитоз чужеродных частиц.

Симптомы воспаления - покраснение, жар, отёк и боль. Покраснение и  жар вызываются факторами, увеличивающими приток крови к месту повреждения. Отёк - результат увеличения притока жидкости из капилляров и движения клеток белой крови в область воспаления. Боль вызывается химическими компонентами (продуктами распада тканей, протонами) и сдавлением нервных окончаний. В развитии этих признаков воспаления участвуют разные типы эйкозаноидов.

 

Эффекты лейкотриенов

 

Спазмогенное действие лейкотриенов (на ГМК стенок сосудов, а также бронхиол и кишечника) не вызывает тахифилаксии, в связи с чем длительность эффекта весьма велика. Спазм микрососудов, особенно артериол, в очаге воспаления приводит к развитию ишемии. Лейкотриены также оказывают положительный хемотаксический эффект по отношению к фагоцитам, способствуют повышению проницаемости мембран.

 

Иммунное действие

 

Ингибирующее действие простагландинов  на иммунный ответ объясняется тем, что активация антигенами Т-лимфоцитов, имеющая значение в иммунологическом ответе, ингибируется PGE1. В противоположность  этому сообщалось, что PGE1 усиливает  иммуногенность (способность антигена вызывать иммунный ответ) клеток селезенки  как in vivo, так и in vitro. Кроме того, макрофаги, которые в иммунологических реациях  функционируют в тесном взаимодействии с лимфоцитами, изменяя их активность, также продуцируют и секретируют простагландины типа Е. Изучению роли простагландинов в модуляции иммунных реакций придается все большее значение. Предполагают, что продукция простагландинов злокачественными клетками может иметь отрицательные последствия для иммунной системы организма хозяина и, таким образом, может затруднить иммуннотерапевтические подходы к лечению новообразований у человека.

 

Воздействия на кожу

 

Воспалительные влияния  простагландинов, описанные выше, частично являются результатом их способности  вызывать местное увеличение секреции гистамина. В коже подопытных животных наблюдается увеличение проницаемости  капилляров, а у человека отмечена стойкая эритема сосудов кожи (сильное покраснение кожи, вызванное  расширением капилляров), сопровождаемая появлением волдырей и отека. Это  воспалительное действие простагландинов  можно предотвратить антивоспалительными  агентами, в том числе аспирином.

Таблица 1. Характеристика биологического действия основных типов эйкозаноидов

Эйкозаноид	Основное место синтеза	Основное биологическое  действие
PG E2	Большинство тканей, особенно почки	Расслабляет гладкую мускулатуру, расширяет сосуды, инициирует родовую активность, подавляет миграцию лимфоцитов, пролиферацию Т-клеток.
PG F2α	Большинство тканей	Сокращает гладкую мускулатуру, суживает сосуды, бронхи, стимулирует сокращения матки.
PG D3	Клетки гладкой мускулатуры	Вызывает расширение сосудов, снижает агрегацию тромбоцитов  и лейкоцитов.
PG I2	Сердце, клетки эндотелия  сосудов	Уменьшает агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды. В клетках-мишенях увеличивает образование цАМФ
TX A2	Тромбоциты	Стимулирует агрегацию тромбоцитов, суживает сосуды и бронхи, в клетках  уменьшает образование цАМФ.
TX A3	Тромбоциты	Обладает функциями, одинаковыми  с ТХ А2, но значительно менее эффективен.
LT B4	Лейкоциты, клетки эпителия	Стимулирует хемотаксис и  агрегацию лейкоцитов, освобождение лизосомальных ферментов лейкоцитов. Увеличивает проницаемость сосудов.
Группа лейкотриенов	Лейкоциты, альвеолярные макрофаги	Стимулируют расширение сосудов, увеличивают их проницаемость.

 

 

Инактивация эйкозаноидов 

Все типы эйкозаноидов быстро инактивируются. Т_1/2 эйкозаноидов составляет от нескольких секунд до нескольких минут. Простагландины инактивируются путём окисления гидроксильной группы в положении 15, важнейшей для их активности, до кетогруппы. Двойная связь в положении 13 восстанавливается. Затем происходит β-окисление боковой цепи, а после него - ω-окисление. Конечные продукты (дикарбоновые кислоты) выделяются с мочой. Активный ТХ A₂ быстро превращается в биологически неактивный IX В₂ путём разрыва кислородного мостика между 9-м и 11-м атомами углерода с образованием гидроксильных групп.

 

Рис. 8-51. Роль простациклинов в регуляции тонуса клеток гладкой  мускулатуры стенок сосудов и  агрегации тромбоцитов. В норме клетки эндотелия продуцируют PG I₂, который вызывает релаксацию ГМК и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Тромбоциты в неактивном состоянии не продуцируют тромбоксаны. NO (оксид азота) - вазодилататор.

Рис. 8-52. Нарушение  синтеза эйкозаноидов в области  повреждения эндотелия. В области повреждения стенки сосуда преобладает действие TX А₂, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и сокращение стенок сосуда. В результате на повреждённом участке образуется тромб, происходит резкое сужение просвета сосуда. В миокарде это может привести к развитию инфаркта миокарда.

 

Лекарственные препараты, влияющие на выработку и активность эйкозаноидов

Механизм действия аспирина и других противовоспалительных  препаратов нестероидного действия

Аспирин - препарат, подавляющий  основные признаки воспаления. Механизм противовоспалительного действия аспирина стал понятен, когда обнаружили, что  он ингибирует циклооксигеназу. Следовательно, он уменьшает синтез медиаторов воспаления и, таким образом, уменьшает воспалительную реакцию. Циклооксигеназа необратимо ингибируется путём ацетилирования серина в положении 530 в активном центре (рис. 8-54). Однако эффект действия аспирина не очень продолжителен, так как экспрессия гена этого фермента не нарушается и продуцируются новые молекулы фермента. Другие нестероидные противовоспалительные препараты (например, ибупрофен и ацетаминофен) действуют по конкурентному механизму, связываясь в активном центре фермента, и также снижают синтез простагландинов.

Механизм действия стероидных противоспалительных препаратов на синтез эйкозаноидов

Стероидные препараты  обладают гораздо более сильным  противовоспалительным действием, чем препараты нестероидного  ряда. Механизм их действия заключается  в индукции синтеза белков - липокортинов (или макрокортинов), которые ингибируют активность фосфолипазы А₂ и уменьшают синтез всех типов эйкозаноидов, так

426

Рис. 8-53. Синтез тромбоксанов и простагландинов из арахидоновой и эйкозапентаеновой кислот.

Рис. 8-54. Механизм инактивации циклооксигеназы аспирином. Ацетильный остаток переносится с молекулы аспирина на ОН-группу фермента и необратимо ингибирует его.

как препятствуют освобождению субстрата для синтеза эйкозаноидов - арахидоновой кислоты (или её аналога).

Использование стероидных противовоспалительных  препаратов особенно важно для больных, страдающих бронхиальной астмой. Развитие симптомов этого заболевания (бронхоспазм  и экссудация слизи в просвет  бронхов) обусловлено, в частности, избыточной продукцией лейкотриенов тучными  клетками, лейкоцитами и клетками эпителия бронхов. Приём аспирина у  больных, имеющих изоформу липоксигеназы  с высокой активностью, может  вызвать приступ бронхиальной астмы. Причина "аспириновой" бронхиальной астмы заключается в том, что  аспирин и другие нестероидные противовоспалительные  препараты ингибируют только циклооксигеназный  путь превращений арахидоновой кислоты  и, таким образом, увеличивают доступность  субстрата для действия липоксигеназы  и, соответственно, синтеза лейкотриенов. Стероидные препараты ингибируют использование  арахидоновой кислоты и по липоксигеназному и по циклооксигеназному пути, поэтому они не могут вызывать бронхоспазма.

 

Использование производных  эйкозаноидов в качестве лекарств

Известно, что аналоги PG Е₁ и PG Е₂ подавляют секрецию соляной кислоты в желудке, блокируя гистаминовые рецепторы II типа в клетках слизистой оболочки желудка. Эти лекарства, известные как Н₂-блокаторы, ускоряют заживление язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Способность PG Е₂ и PG F₂α стимулировать сокращение мускулатуры матки используют для стимуляции родовой деятельности.

 

Выводы

Действие всех типов эйкозаноидов на сегодняшний до конца не изучено. Данная область является перспективной в развитии биохимии и фармакологии, новые открытия позволят создать более эффективные препараты, способные повлиять на функцию эйкозаноидов в организме человека.

 

Список использованной литературы

1. Биохимия. Учебник для вузов. Е.С. Северин. 4-е издание. ГЭОТАР-Медиа. Москва, 2007.
2. Биологическая химия. Учебник. Т.Т. Березов и Б.Ф. Коровкин. 3-е издание. «Медицина». Москва, 1998.
3. Биологическая химия. Учебник. В.К. Кухта, Т.С. Морозкина, А.Д. Таганович, Э.И. Олецкий. Бином. Москва, 2008.