Технология инфузионных растворов

Порошки для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств  – представляют собой твердые  стерильные вещества, помещенные в  контейнер. При встряхивании с указанным  объемом соответствующей стерильной жидкости они быстро образуют или  прозрачный, свободный от частиц раствор, или однородную суспензию. После  растворения или суспендирования  они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или  инфузионным лекарственным средствам.

1.2 Создание условий к производству  стерильной продукции

Стадии  процесса получения инфузионных растворов:

1. Получение  воды очищенной и воды для  инъекций

2. Подготовка  бутылок

3. Подготовка  пробок

4. Подготовка  колпачков

5. Подготовка  оборудования к работе

6. Подготовка  технологической одежды

7. Приготовление  раствора

8. Фильтрация  и розлив раствора

9. Стерилизация  продукта

10. Просмотр, маркировка, упаковка, отгрузка

Для создания оптимальных условий, обеспечивающих выпуск высококачественных лекарственных  форм, в последние годы разработаны  требования к производству стерильной продукции, которые изложены в GMP ВОЗ  “Sterile pharmaceutical products” (1992), GMP Eвропейского Cообщества (ЕС) “Manufacture of sterile medicinal products” (1997), МВ 64У-1-97 «Производство лекарственных  средств. Надлежащие правила и контроль качества», ГНД 01.001.98 GMP “Належна виробнича  практика GMP” (1998), “Надлежащая производственная практика лекарственных средств» (1999), “Надлежащая производственная практика лекарственных средств» (2001), Настанова 42-01-2001.

Одним из условий производства качественной стерильной и торговли ею на отечественном  и зарубежных фармацевтических рынках является обеспечение качества препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP – Good manufacturing practice).

Надлежащая  производственная практика (НПП) –  это часть системы обеспечения  качества, которая гарантирует, что  продукция производится и контролируется по стандартам качества, требуемым  торговой лицензией и соответствует  ее назначению.

Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной продукции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе  подготовки основного сырья и  вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Предъявляются также определенные требования к персоналу и производственной санитарии.Соблюдение этих правил зависит, в первую очередь, от надлежащей квалификации, образования, уровня практического опыта и производственной дисциплины всего персонала.

1.3 Общие требования к производству стерильной продукции. Классы чистоты помещений

Производство  инъекционных растворов осуществляют на специальных, только для этих целей  предназначенных, участках. Устройство этих помещений должно обеспечивать минимум возможности загрязнения  готового продукта производства, т.е. минимум  мест скопления пыли, подачу воздуха  контролируемой чистоты, поддержание  повышенного давления. При необходимости  в помещении поддерживают определенную температуру и влажность. Такие  помещения называют «чистыми». «Чистым» помещением или «чистой» комнатой называется помещение, в котором счетная  концентрация аэрозольных частиц и  число микроорганизмов в воздухе  поддерживается в строго определенных пределах.

 

Под частицей понимается твердый, жидкий или  многофазный объект или микроорганизм  с размерами от 0,005 до 100 мкм. При  классификации «чистых» помещений  рассматриваются частицы от 0,1 до 5 мкм. Важной характеристикой «чистого»  помещения является его класс. Класс  «чистого» помещения характеризуется  классификационным числим, определяющим максимально допустимую счетную  концентрацию аэрозольных частиц определенного  размера в 1 м3 воздуха. «Чистое» помещение  может содержать одну или несколько  «чистых» зон. «Чистые» зоны могут быть и вне «чистого» помещения. «Чистые» зоны могут создаваться в локальных  объемах: ламинарные шкафы, модули, изоляторы, блоки, укрытия.

В нашей  стране в «чистых» помещениях подпор воздуха должен быть равен 4 мм рт.ст., температура 23±2°С, относительная влажность 30-40%.  Влажность и температура  могут меняться в зависимости  от требований технологического процесса. Однако, при влажности выше 50% начинается коррозия металлических деталей, т.к. гигроскопические частицы поглощают  из воздуха столько влаги, что  становятся инициаторами коррозии. При  низкой относительной влажности на диэлектрических металлах может накапливаться статистическое электричество, а следовательно, удерживаться частицы пыли.

Для получения воздуха с требуемыми характеристиками должны быть использованы способы, которые прошли валидацию, внесены в технологический регламент  и разрешены в установленном  порядке уполномоченным государственным  органом. Производство стерильных лекарственных  средств должно выполняться в  чистых производственных зонах, в которые  доступ персонала и/или оборудования и материалов должен происходить  через воздушные шлюзы. В них  должна поддерживаться надлежащая степень  чистоты, регламентируемая правилами GMP, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку  с использованием фильтров соответствующей  эффективности.

Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению  продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах  внутри «чистого» помещения. Производство стерильной продукции в зависимости  от способа достижения стерильности подразделяют на следующие категории:

GMP EC	GMP ВОЗ
Производство, предусматривающее финишную стерилизацию. Производство, выполняемое в асептических условиях на одном или всех этапах.	Производство, при котором продукция окончательно стерилизуется в укупоренной (герметизированной) первичной упаковке. Производство, при котором препараты стерилизуются фильтрацией. Производство препаратов в асептических условиях из стерильного исходного сырья и материалов.

 

1.4 Требования к технологическому процессу

Производство  стерильных лекарственных средств  должно осуществляться по методикам, четко  изложенным в технологических регламентах  и производственных инструкциях, с учетом принципов и правил надлежащей производственной практики, что необходимо для получения готовой продукции требуемого качества в соответствии с регистрационной и лицензионной документацией.

Не  допускается производить различные  лекарственные средства одновременно или последовательно в одном  и том же помещении, за исключением  тех случаев, когда не существует риска перекрестной контаминации, а  также смешивания и перепутывания  разных видов исходного сырья, полупродуктов, материалов, промежуточной и готовой  продукции.

Контроль  в процессе производства, осуществляемый в производственных помещениях, не должен оказывать отрицательного влияния  на технологический процесс и  качество продукции. На всех стадиях технологического процесса, включая стадии, предшествующие стерилизации, необходимо осуществлять мероприятия, сводящие к минимуму микробную контаминацию. Интервалы времени между началом приготовления растворов и их стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должны быть минимальны и иметь ограничения (лимиты времени), установленные в процессе валидации.

Препараты, содержащие живые микроорганизмы, запрещается  производить и фасовать в помещениях, предназначенных для производства других лекарственных средств.

Источники воды, оборудование для обработки  воды и обработанную воду необходимо регулярно контролировать на химическую и микробиологическую контаминацию, а также, при необходимости, на контаминацию эндотоксинами, чтобы гарантировать  соответствие качества воды требованиям  нормативно-технической документации. Любой газ, контактирующий в ходе технологического процесса с растворами или другой промежуточной продукцией, должен пройти стерилизующую фильтрацию. Материалы, которым свойственно образование волокон с их возможным выделением в окружающую среду, как правило, не должны применяться в чистых помещениях, а при ведении технологического процесса в асептических условиях их использование полностью запрещается. После стадий (операций) окончательной очистки первичной упаковки и оборудования при дальнейшем ведении технологического процесса они должны использоваться таким образом, чтобы не происходила их повторная контаминация.

Эффективность любых новых методик, замены оборудования и способов ведения технологического процесса должна быть подтверждена при  валидации, которую необходимо регулярно  повторять согласно разработанным  графикам.

1.5 Требования к технологическому оборудованию

В создании условий, предотвращающих возможность  микробного обсеменения инъекционного  раствора, важную роль играет оборудование, реализующее технологические процессы. Это определяет ряд требований к  конструкции, выбору форм, материалов и покрытий деталей технологического оборудования.

Производственное  оборудование не должно отрицательно влиять на качество продукции. Части  или поверхности оборудования, соприкасающиеся  с продукцией, должны быть изготовлены  из материалов, которые не вступают с ней в реакцию, не обладают абсорбционными свойствами и не выделяют какие-либо вещества в такой степени, чтобы  это могло повлиять на качество продукции.  Одним из путей решения этих задач  является применение современных автоматических линий ампулирования инъекционных препаратов. Такие поточно-автоматические линии имеют очевидные преимущества перед оборудованием, предназначенным  для выполнения только одной какой-либо операции. Использование автоматических линий позволяет практически  полностью исключить физический труд человека путем применения приборов, автоматов и машин, объединенных автоматическим средством транспортирования  предметов труда и автоматизации  производственного процесса.

Передача  исходного сырья и материалов внутрь и наружу производственных зон  является одним из наиболее серьезных  источников контаминации. Поэтому конструкции  передаточных устройств могут варьировать  от устройств с одинарной или  двойной дверью до полностью герметизированных  систем с зоной стерилизации их (стерилизующий  туннель).  Изоляторы могут быть введены в работу только после  соответствующей валидации. Валидация  должна учитывать все критические  факторы изолирующей технологии (например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, технологии передачи и целостность изолятора).  Устройство для технологии продувка-наполнение-герметизация – оборудование специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла  из термопластичного гранулята формируются  контейнеры, наполняются и затем  герметизируются, все в пределах одного автоматического комплекса. Такое оборудование, используемое при  асептическом производстве и имеющее  зону типа А с эффективным потоком  воздуха, может быть установлено  в окружающей среде, по крайней мере типа С, причем должна быть применена  оболочка, соответствующая зонам  типов А/В. Оборудование для технологии продувка-наполнение-герметизация, используемое в производстве продуктов, подлежащих стерилизации на завершающей стадии, должно устанавливаться в окружающей среде, по крайней мере, типа D.

Учитывая  специфику этой технологии, должно уделяться особое внимание:

Конструкции и квалификации оборудования

Валидации и воспроизводимости процессов  «очистка на месте» и «стерилизация  на месте»

Окружающей  среде, в которой установлено  оборудование

Квалификации  и обучению операторов

Чистоте технологической одежды операторов.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава 2 Современные тенденции и  технологии в производстве инфузионных  растворов

2.1 Основные причины простоя  производств ИР в пластике

Первая и самая главная  причина простоя – высокая  стоимость упаковки, которая складывается из необходимости покупки всех материалов на Западе и 100% предоплаты поставок, плюс уплата таможенных платежей и НДС. Вторая, не менее важная, причина – отсутствие специалистов, которые были бы в  состоянии обеспечить бесперебойную  работу всего сложнейшего комплекса  поставленного оборудования. Как  показывает опыт ряда наших заводов, после запуска в эксплуатацию даже во время гарантийного срока  добиться приезда иностранного специалиста  для ремонта вышедших из строя  узлов в большинстве случаев  практически нереально, не говоря уже  о послегарантийном обслуживании.

Если же сравнивать по стоимости  пластиковую упаковку с упаковкой  в стеклянные флаконы, то все элементы последней производятся в России, и их общая стоимость на сегодня  составляет примерно 7 рублей. Если сравнивать оборудование для изготовления ИР, то в случае стекла используются обычные  традиционные автоматические машины, которые применяются при производстве других жидких ЛП. В отличие от них  при пластиковой упаковке применяются  термопластавтоматы и другие машины, выдувающие, сваривающие швы и  т.д., которые очень редко используются в фармпроизводстве и требующие  специальных навыков от персонала. К тому же практически вся линейка  оборудования для производства ИР в  стекле производится в России с обеспечением полноценного гарантийного и послегарантийного  обслуживания всего комплекта оборудования.

Таким образом, сейчас в  России есть эффективная альтернатива западным проектам - это производство ИР в стеклянной таре. При этом стоимость  такого завода на порядок ниже импортного. Все материалы упаковки и основная часть оборудования производятся в  России, что важно также и со стратегической точки зрения, а также  обслуживается российскими специалистами.

2.2 Преимущества мягких контейнеров  их полиолефинов