Использование метода гранулирования в производстве таблеток

План

 

1. Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2
2. Характеристика метода гранулирования . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
3. Способы грануляции и используемое оборудование . . . . . . . .5
4. Влажная грануляция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

4.1. Измельчения веществ в тонкий порошок . . . . . . . . . . . . . . .7

4.2. Овлажнение порошка раствором связывающих веществ .7

4.3. Протирание полученной массы через сито . . . . . . . . . . . . . 8

4.4. Высушивание и обработка гранулята. . . . . . . .  . . . . . . . . . . 8

5. Сухая грануляция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11
6. Структурная грануляция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13
7. Вспомогательные вещества, используемые при

гранулировании . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15

8. Производство таблеток анальгина 0,5 г № 10 . . . . . . . . . . . . . . 18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. Введение

В настоящее время таблетки нашли широкое применение как лекарственная форма многих препаратов. Из общего количества отпускаемых из аптек готовых лекарств заводского производства до 40% приходится на долю таблеток. Все большее распространение получает приготовление таблеток взамен различных по составу сочетаний порошков, микстур, растворов, пилюль, так как они имеют ряд преимуществ:

• полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток;
• точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;
• портативность таблеток, обеспечивающая удобство отпуска, хранение и транспортировку лекарств;
• сохранность (относительно длительная) лекарственных веществ в спрессованном состоянии. Для недостаточно устойчивых веществ возможно нанесение защитных оболочек;
• маскировка неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность). Достигается наложением оболочек из сахара, какао, шоколада и др.;
• возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по их физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;
• локализация действия лекарственного вещества; достигается путем нанесения оболочек специального состава, растворимых преимущественно в кислой  (желудок)  или в щелочной  (кишечник)  среде;
• пролонгирование действия лекарственных веществ;
• регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени - создание многослойных таблеток;
• предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей. [4]

Существует несколько  способов производства таблеток. Одним из них является способ гранулирования.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Характеристика метода гранулирования

Гранулирование - направленное укрупнение частиц, то есть это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины. Гранулирование предотвращает расслаивание смесей сыпучих материалов, а так же способствует улучшению сыпучести таблетируемой массы, которое происходит в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, соответствующего уменьшения трения, возникающего между частицами при движении. Образующийся гранулят, при условии равенства размеров получаемых гранул, приобретает достаточно постоянную насыпную массу, а так же обеспечивает равномерную скорость поступления в матричное гнездо строго определенного количества таблетируемой массы. [1,12]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Способы грануляции и используемое оборудование

Существует 3 метода грануляции:

1. Влажная
2. Сухая
3. Структурная

Оборудование, используемое для различных методов грануляции

1. Гранулятор типа 3027. Используется для влажного и сухого гранулирования. Рабочий орган состоит из шнека и шести прочных стержней. Это позволяет перемешать гранулируемый материал в осевом направлении. Принцип работы: в бункер (1) загружают влажную массу или брикеты, которые, попадая в рабочую зону, с помощью рабочих органов (2) механизма, вращающихся в противоположных направлениях, продавливаются через жестко установленную гранулирующую сетку (4). Зазор между рабочим органом механизма и гранулирующей сеткой должен быть в пределах 1,1-1,5 мм. Протертый гранулят по направляющему бункеру (3) падает вниз в передвижную емкость (5), герметизированную в процессе работы с корпусом гранулятора. В комплект входят сменные сети с соответствующим диаметром отверстий от 1 до 4 мм в зависимости от требуемых размеров гранул. Данную установку при необходимости обеспечения непрерывности процесса используют с элеваторами для загрузки бункера и отвода готового гранулята к месту потребления.
2. Качающийся гранулятор – 30: используется для сухого и влажного гранулирования порошковых масс в фармацевтическом производстве. Производительность: сухая грануляция (при размере ячейки сита 1 мм) – 40 кг в час, влажная грануляция (при размере ячейки сита 1 мм)  –  20 кг в час. Данный гранулятор применим для работы с любым видом металлических сеток. Размеры гранул 0,5-5 мм. Корпус гранулятора – литой чугунный, полностью обшит листами пищевой нержавеющей стали. Бункер из нержавеющей стали, на направляющих закрепляется и натягивается полотно сита. В качестве сита используется полосы сетки из нержавеющей стали или латуни с размером ячейки от 0,5 до 5 мм. Лопасть из 5 лепестков протирает порошок через ячейки сита. Конструкцией гранулятора исключено попадание посторонних частиц в порошок. Прямоугольные куски нержавеющей сетки позволяют производить быструю замену сита с разными диаметрам ячейки. Регуляторы крепления сетки позволяют производить натяжение и ослабление сита, обеспечивя при этом плотный контакт лопасти и поверхности сита. [11,13]
4. Влажная грануляция

Влажному гранулированию подвергаются порошки, имеющие недостаточную способность к сцеплению между частицами и плохую сыпучесть. Для улучшения сцепления между частицами в массу добавляют склеивающие растворы. Данный метод имеет несколько преимуществ:

1. Процесс универсален
2. Не требует сложного и дорогого оборудования
3. Позволяет получить продукт, максимально отвечающий всем условиям прессования [7]

Метод влажного гранулирования состоит из следующих операций:

1) измельчения веществ в тонкий  порошок;

2) овлажнение порошка раствором связывающих веществ;

3) протирание полученной массы  через сито;

4) высушивание и обработки гранулята. [2]

1. Измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито № 38.

2. Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5 – 1г) сжимают между большим и указательным пальцем; образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 – 20 см (недостаточное увлажнение). [3] Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) – образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя – со скоростью 17 – 24об/мин, а задняя – 8 – 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

3. Протирание  (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 – 5мм (№ 20, 40,50).  Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание  попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

4. Высушивание и обработка гранул. Полученные гранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре 30 – 40ºC в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%. [15]

Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесители. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования. Примером такого апарата является высокоскоростной смеситель-гранулятор. Он являет собой герметичную полированную емкость с закругленным дном. В емкости имеются две мешалки: одна – центральный скребок (3), приводимый в действие через центральный вал (14), предназначена для сообщения обрабатываемому продукту регулируемого движения; другая (10) – для разрушения частиц неправильной формы. Обе мешалки работают с регулируемой частотой вращения, которая у второй мешалки примерно в 10 раз выше,чем у первой. Смешивание обеспечивается в основном за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их с друг другом. При влажном гранулировании к предварительно смешиваемому порошку в смеситель (9) подается гранулирующая жидкость и в зависимости от состава смесь перемешивается еще 3-10 минут.

Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования  - центробежный смеситель- гранулятор. Он имеет корпус (1), ротор (2), с отбортованным перфорированным усеченным конусом (3), патрубки ввода компонентов (4) и (5), накопитель готового продукта (6), сетку (7), защищенную экраном (8) для предотвращения ее забивания гранулами, патрубки (9) для ввода воздуха. Гранулирующая жидкость поступает по патрубку (4) и растекается по поверхности ротора (2). Сыпучий компонент по патрубку (5) попадает на слой жидкого компонента и под действием центробежных сил внедряется в него. Возможна подача нескольких сыпучих и жидких компонентов. В этом случае патрубки для подачи сыпучих материалов располагаются по окружности для лучшего распределения компонентов в смеси. Готовая смесь, дойдя до корпуса (3), под действием центробежных сил протекает через отверстия, диспергируется и захватывается потоком воздуха (газа), поступающего по патрубкам (9). Полученные гранулы оседают в конической части конуса, а воздух (газ) через сетку (7) удаляется из аппарата. Размер гранул зависит от режима работы ротора, напора воздуха и геометрии перфорации конуса. [14]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5. Сухая грануляция

В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию, который включает следующие стадии:

1. Компактирование и сжатие в брикеты (плитки)
2. Размол массы в крупный порошок с помощью вальцов или мельницы «Эксцельсиор»

Грануляция размолом используется:

- когда увлажненный материал  реагирует с материалом при  протирке (лекарственные вещества  разлагаются в присутствии воды; во время сушки вступают в  химические реакции; подвергаются  физическим изменениям).

- когда лекарственное вещество  обладает хорошей прессуемостью и для него не требуется дополнительного связывания частиц склеивающими веществами. [5,6]

Для сухой грануляции наиболее перспективными являются комбинированные установки, в которых совмещаются процессы компактирования, измельчения и разделения полученных гранул. Смесь порошков, подлежащая гранулированию, из питателя (11) по трубопроводу (9) загружается в смеситель (8), где перемешивается и подается шнеком (7) в валковый пресс (6). Проходя через валки, требуемое расстояние между которыми устанавливается регулирующим устройством (5), масса прессуется под давлением, а затем предварительно измельчается в измельчителе ударного действия (4). Измельченный материал попадает в собственно гранулятор (3) и проходит через его сетку (10). Готовые гранулы разделяют по размерам на выбросите (2). Гранулы требуемого размера собираются в емкость (1) для дальнейшего таблетирования, а остальное – слишком крупные гранулы и пылевая фракция – по трубопроводу возвращается в смеситель. [14]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6. Структурная грануляция

Структурная грануляция имеет характерное воздействие на увлажненный материал, приводящее к образованию округлых, при соблюдении определенных условий – однородных гранул. В настоящее время существует три способа в фармацевтическом производстве:

1. Грануляция в дражировочном котле: смесь порошков загружают при вращении котла со скоростью 30 об/мин. И увлажняют через форсунку раствором связывающего вещества. Частицы порошков слипаются между собой, высушиваются теплым воздухом и в результате трения приобретают приблизительно одинаковую форму. В конце процесса к высушиваемому грануляту добавляют скользящие вещества. [14]
2. Грануляция распылительным высушиванием: готовят раствор (суспензию) из вспомогательного вещества и увлажнителя и подают их через форсунки в камеру распылительной сушилки при температуре 150°С. Распыленные частицы быстро теряют влагу и образуют за несколько секунд сферические пористые гранулы, которые смешивают с лекарственным веществом. Такие гранулы меют хорошую сыпучесть и прессуемость. Используют при производстве антибиотиков, ферментов, продуктов из сырья животного и растительного происхождения.
3. Гранулирование в условиях псевдоожижения: образование и рост гранул в псевдоожиженном слое происходит за счет двух физических процессов: комкования при смачивании и слипания с последующей агломерацией. Обрабатываемый материал и образующийся гранулят непрерывно находятся в движении. Все процессы – смешивание, увлажнение, грануляция, сушка и внесение опудривающих веществ – протекают в одном аппарате.

Гранулят, полученный в псевдоожиженном слое, имеет ряд преимуществ: более сбалансированный фракционный состав, округлая форма гранул, лучшая сыпучесть. [9,10]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7. Вспомогательные вещества, используемые при гранулировании

- связывающие вещества.

- скользящие вещества.

- красители.

Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения прочности гранул и таблеток. При сухом гранулировании добавляют небольшое количество связывающихся веществ, например целлюлозу или полиэтиленгликоль.

При влажном гранулировании существует правило: если требуется добавить небольшое количество увлажнителя, то связывающие вещества вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вещество вводят в виде раствора. Растворимость связывающего вещества также оказывает влияние на выбор способа его введения. В качестве связывающих веществ применяют чистые растворители (вода, этанол), поскольку они частично растворяют таблетируемый материал; природные камеди (акация, трагакант), желатин, сахар ( в виде сиропов концентрированных 50 – 67%), крахмальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты.