Токсикокинетика ксенобиотиков : резорбция и распределение в организме

Выделяют две фазы метаболических превращений чужеродных соединений:

• 1.Фаза окислительной, восстановительной, либо гидролитической трансформации молекулы
• 2. фаза синтетических превращений.

 

 

Типы  выделения

 

• Выделение через лёгкие
• Почечная экскреция
• Выделение печенью

 Выделение через лёгкие

 

   Через лёгкие выделяются  летучие(  при температуре тела) вещества  и летучие метаболиты нелетучих  веществ. Выведение осуществляется  в соответствии с теми же  закономерностями , что и резорбция.  Основным механизмом процесса  является диффузия ксенобиотика, циркулирующего в крови, через  альвеолярно- капиллярный барьер. Переход летучего вещества из крови в воздух альвеол определяется градиентом концентрации или парциальным давлением между средами.

Почечная экскреция

 

   Почки- важнейший орган выделения  в организме. Через почки выводятся  продукты обмена веществ, многие  ксенобиотики и продукты их  метаболизма. Благодаря хорошему  кровоснабжению находящиеся в  крови вещества, подлежащие выведению,  быстро переходят в почки, а  затем выделяются с  мочой

 Выделение печенью

 

  В  отношении ксенобиотиков, попавших в кровоток, печень выступет и как орган экскреции, и как основной орган их метаболизма. Печень выделяет химические вещества в желчь, причём не только экзогенные, но и эндогенные такие как желчные кислоты и желчные пигменты. Выделяющиеся вещества должны проходить через барьер, образуемый эндотелием печёночных синусов, базальной мембраной и гепатоцитами. 

Процесс экскреции ксенобиотиков осуществляется в два этапа:

• - захват гепатоцитами;
• - выделение в желчь.

 

 

 Способы токсического воздействия ксенобиотиков

 

• изменение метаболизма клеток или тканей, связанное с нарушениями в организме и появлением определённой симптоматики.
• воздействие на клеточную ДНК, изменение генетической информации и её реализация в виде злокачественной трансформации клетки. Повреждения в структуре хромосом, вызванные действием ксенобиотиков, могут передаваться от поколения к поколению.
• подражанию действию естественных химических соединений( например, гормонов), функционирующих в организме. При таком механизме действия ксенобиотики нарушают нормальный рост и развитие органов, тканей, включая нервную и иммунную системы.
• изменение  активности иммунной системы у человека. Это воздействие включает иммунную модуляцию, выражающуюся в изменении активности иммунных компонентов( например, числа Т- или В- лимфоцитов крови), развитии гиперчувствительности и стимуляции аутоиммунных процессов в организме.

 

Иерархические Уровни

 

• Молекулярный уровень
• Клеточный уровень

   Эти уровни  лежат в основе способов токсического  воздействия ксенобиотиков

Молекулярный  уровень 

 

•  Нековалентное связывание. Оно происходит посредством формирования водородной, ионной связей или сил гидрофобного взаимодействия между молекулой- мишенью и ксенобиотиком. Формируется нестабильный комплекс, чему способствует довольно низкая величина энергии самой связи. В силу этого обстоятельства образование подобных комплексов обычно обратимо.
• Ковалентное необратимое связывание. Такое взаимодействие происходит путём образования прочной, ковалентной связи. Обычно сопряжено с изменением структуры и/или функции молекулы- мишени и по своему характеру является необратимым.
• Стимуляция реакций дегидрирования. Нейтральные, но имеющие неспаренные электроды, т.е. свободнорадикальные по своей природе молекулы ксенобиотиков, могут приводить к дегидрированию молекул-мишений. Данный процесс сопровождается формированием поперечных межмолекулярных связей типа белок-белок, ДНК-ДНК, ДНК-белок, а также внутримолекулярными разрывами полипептидной или полинуклеотидных цепочек.В липидной среде подобные воздействия связаны с инициацией реакций перикосного окисления.
• Стимуляция окислительно- восстановительных реакций. В этом случае ксенобиотики могут выступать как доноры или акцепторы электронов.

Клеточный уровень  

 

 Поражения  на клеточном уровне могут  быть выражены в виде нескольких  способов :

• - Нарушение процесса экспрессии генов. Чаще всего это выражается в нарушении транскрипции.
• - Искажение внутриклеточной информации. Этот механизм обычно реализуется путём модуляции активности киназ( фосфорилаз), осуществляющих присоединение остатка фосфорной кислоты к белкам, и играет важную роль в передаче сигнала клетке.
• - Изменение клеточной активности. Это происходит путём изменения потенциалов действия в клетках нервной, мышечной тканей, изменения концентрации нейромедиаторов, рецепторных функций, внутриклеточной передачи сигнала и др.
• - Изменение внутриклеточного метаболизма. Здесь два процесса играют доминирующую роль: окислительно фосфорилирование, сопряжённое с синтезом АТФ, и поддержание на низком уровне концентрации внутриклеточного кальция.

 

   При грубых изменениях, вызванных действием повреждающих  химических факторов внешней  среды, в целом, возможны три  исхода:

• Апоптоз
• Некроз
• Канцерогеноз—процесс злокачественной трансформации клетки

 

Подробное описание

 

• Аптоз- запрограмированная гибель клетки. Процесс состоит в устранении повреждённых клеток, без инициации реакций воспаления которые могут усиливать повреждение.
• Некроз представляет собой беспорядочную гибель клеток вследствие нарушения барьерных функций мембран, нарушение лизиса клетки и др.
• Канцерогеноз- сложный многостадийный механизм, в котором можно выделить три главные стадии: инициацию, пролонгацию и терминацию. Всю многочисленную группу канцерогенов можно разделить на две части. Компоненты первой из них влияют на стадию инициации(проканцерогены; первичные канцерогены; канцерогенные неорганические соединения; нехемические канцерогены-вирусы, радиация,УФИ), второй- стимулируют стадию пролонгации ( минеральные соединения, которые стимулируют канцерогенез путём раздрожения ткани, например, асбест; гормоны; иммуносупрессоры; коканцерогены-вещества, усиливающие действие канцерогенных соединений).

 

 

1

 

2